Composition

Principes actifs
Glucagon.
Excipients
Bêta-cyclodextrine, dodécylphosphocholine.

Indications/Possibilités d’emploi

Baqsimi est indiqué dans le traitement d'hypoglycémies sévères chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 4 ans et plus ayant un diabète.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Adultes, adolescents et enfants âgés de 4 ans et plus
L'utilisation de Baqsimi chez les adultes, les adolescents et les enfants se fait par voie intranasale sous forme d'une dose unique de 3 mg.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique sur la base de la fonction hépatique n'est requise. Aucune étude formelle pour l'évaluation du médicament en cas d'insuffisance hépatique n'a été réalisée.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique sur la base de la fonction rénale n'est requise. Aucune étude formelle pour l'évaluation du médicament en cas d'insuffisance rénale n'a été réalisée.
Patients âgés
Aucune adaptation posologique sur la base de l'âge n'est requise.
Enfants et adolescents
Baqsimi n'est pas recommandé chez les enfants âgés de moins de 4 ans car ce groupe d'âge n'a pas été étudié.
Mode d'utilisation
Utilisation nasale. Baqsimi est appliqué dans l'une des deux narines. Le glucagon est absorbé passivement à travers la muqueuse nasale. Il n'est pas nécessaire d'inhaler ni d'inspirer profondément après l'administration.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Le glucagon en poudre pour utilisation nasale est également contre-indiqué chez les patients atteints de phéochromocytome.

Mises en garde et précautions

Phéochromocytome
En cas de phéochromocytome, le glucagon peut stimuler la libération de catécholamines par la tumeur. Si une augmentation très importante de la tension artérielle survient chez le patient, l'utilisation d'inhibiteurs α-adrénergiques non sélectifs s'est avérée efficace pour réduire la pression artérielle.
Insulinome
Chez les patients présentant un insulinome, l'administration de glucagon peut entraîner une augmentation initiale de la glycémie. Cependant, l'administration de glucagon peut stimuler, directement ou indirectement (par une augmentation initiale de la glycémie), une libération exagérée d'insuline par un insulinome et, de ce fait, entraîner une hypoglycémie. Un patient présentant des symptômes d'hypoglycémie après l'administration d'une dose de glucagon doit recevoir du glucose par voie orale ou intraveineuse.
Hypersensibilité et réactions allergiques
Des réactions allergiques, qui ont été rapportées avec le glucagon injectable, pourraient survenir. Elles incluent des éruptions généralisées et, dans certains cas, des chocs anaphylactiques avec difficultés respiratoires et hypotension.
Stocks de glycogène et hypoglycémie
Le glucagon est efficace pour traiter les hypoglycémies uniquement si les réserves de glycogène hépatique sont suffisantes. Le glucagon n'étant que peu ou pas efficace en cas de privation de nourriture, d'insuffisance surrénalienne ou d'hypoglycémie chronique, ces états nécessitent l'administration de glucose.
Afin de prévenir une récidive de l'hypoglycémie, dès que le patient a réagi au traitement, il est nécessaire d'administrer des glucides par voie orale afin de reconstituer les réserves de glycogène hépatique.

Interactions

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée avec Baqsimi.
Bêta-bloquants
Les patients prenant des bêta-bloquants peuvent présenter passagèrement une majoration du pouls et de la pression artérielle; cette augmentation sera transitoire en raison de la demi-vie courte du glucagon.
Indométacine
Lorsqu'il est associé à l'indométacine, le glucagon est susceptible de perdre sa faculté d'augmenter la glycémie ou peut même induire une hypoglycémie.
Warfarine
Le glucagon peut augmenter l'effet anticoagulant de la warfarine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Le glucagon ne traverse pas la barrière placentaire humaine, par conséquent aucune étude expérimentale sur la reproduction ou la fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec le glucagon en poudre nasale.
Le glucagon en poudre nasale ne peut être utilisé dans la grossesse que si le bénéfice possible justifie le risque inconnu pour la mère ou le fœtus.
Allaitement
La sûreté d'utilisation du glucagon en poudre nasale pendant l'allaitement n'a pas été montrée et on ignore si le glucagon est excrété dans le lait maternel. Aucune étude clinique n'a été réalisée chez la femme qui allaite. Le glucagon est un peptide et n'est donc pas absorbé sous forme intacte par voie gastro-intestinale. Dès lors un effet sur l'enfant par le biais du lait maternel est improbable, même si l'enfant a ingéré du glucagon avec le lait maternel.
Fertilité
Aucune étude sur la fertilité n'a été réalisée avec le glucagon en poudre nasale.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les capacités de concentration et les réflexes du patient peuvent être restreints en raison de l'hypoglycémie. Ceci peut générer un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes, comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des nausées, des vomissements, des céphalées et une irritation des voies respiratoires supérieures.
Au total, 499 patients, dont 70 avaient moins de 18 ans, ont reçu le médicament à l'étude (soit le glucagon pour utilisation nasale (NG) soit du glucagon pour utilisation sous-cutanée (CG)) dans 11 études cliniques achevées. Parmi ces patients, 461 ont reçu le NG, 421 d'entre eux ayant reçu la dose proposée de 3 mg pour l'autorisation. Dans le groupe des 461 patients, 365 patients souffraient de diabète sucré de type 1 (T1D), 44 avaient un diabète sucré de type 2 (T2D) et 52 étaient des adultes sans diabète. Au total, 234 patients ont reçu le CG à la dose autorisée de 0,5 mg ou de 1 mg. Comme un design de cross-over a été utilisé dans la majorité des études, de nombreux patients ont reçu le NG et le CG et le nombre total de patients est donc plus bas que la somme des patients sous NG et des patients sous CG.
Liste des effets indésirables dans des études cliniques
Les fréquences des effets indésirables sont indiquées comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» <1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
Études pour l'autorisation dans le diabète de type 1 et 2 (n = 83).
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées.
Affections oculaires
Fréquents: Formation accrue de larmes, hyperémie oculaire, démangeaisons des yeux.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Irritation des voies aériennes supérieuresa.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Vomissements, nausée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Démangeaisons.
Investigationsd
Fréquents: Augmentation de la pression artérielle systolique, augmentation de la pression artérielle diastolique.
Etudes de confirmation diabète de type 1 (n = 70)e.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: Irritation des voies aériennes supérieuresb.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Vomissements, nausée.
Investigationsd
Très fréquents: Augmentation de la pression artérielle diastolique.
Fréquents: Augmentation de la pression artérielle systolique.
Études pour l'autorisation chez l'enfant atteint de diabète de type 1 (n = 36)e.
Affections du système nerveux
Très fréquents: Céphalées.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Irritation des voies aériennes supérieuresc.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Vomissements, nausée.
Investigationsd
Fréquents: Augmentation de la pression artérielle diastolique
a Irritation des voies aériennes supérieures: rhinorrhée, gêne nasale et congestion nasale
b Irritation des voies aériennes supérieures: toux et épistaxis
c Irritation des voies aériennes supérieures: gêne nasale, congestion nasale et éternuements
d Augmentation de la pression artérielle: évaluée sur la base de mesures des signes vitaux. Les fréquences sont basées sur les modifications entre les valeurs avant traitement et celles après traitement.
e Pas tous les effets indésirables observés dans l'étude d'autorisation chez des adultes (n = 83) ont pas été rapportés dans l'étude de confirmation chez l'adulte (n = 70) ni dans l'étude d'autorisation chez des enfants (n = 36); dès lors les fréquences estimées ne figurent-elles pas dans la partie de confirmation chez l'adulte ou dans la partie concernant les enfants.
D'autres résultats significatifs qui ont été observés sur les études cliniques avec le glucagon en poudre pour utilisation nasale ont été une dysgueusie et une augmentation de la fréquence cardiaque (fréquente), ainsi que d'autres événements d'irritation des voies respiratoires supérieures (très fréquents), comprenant un prurit nasal, une irritation de la gorge et une parosmie.
Description d'effets indésirables sélectionnés
Nausée/vomissement
Ces événements ont été rapportés très fréquemment, avec une incidence similaire dans les études cliniques chez l'adulte et chez l'enfant qui avaient reçu 3 mg de NG ou d'IMG (glucagon intramusculaire). Ces effets indésirables ont été généralement légers ou modérés, aucun n'a été grave.
Les données ne suggèrent pas une augmentation de la survenue de nausées ou de vomissements sous traitement de NG, par rapport aux préparations de glucagon à injecter commercialisées actuellement.
Immunogénicité et réactions d'hypersensibilité
Globalement, l'incidence des anticorps anti-glucagon apparus pendant le traitement chez des patients sous glucagon était basse et il n'a pas été trouvé d'anticorps neutralisants dirigés contre le médicament.
Les événements d'hypersensibilité rapportés ont été généralement légers ou modérés et aucun n'a été grave. Aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une réaction d'hypersensibilité.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient peut présenter des nausées, des vomissements, une inhibition de la motilité gastro-intestinale, et une augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. En cas de suspicion de surdosage, une diminution du potassium sérique peut survenir; il devra donc être surveillé et corrigé le cas échéant. En cas d'augmentation très importante de la pression artérielle chez le patient, l'utilisation d'inhibiteurs α-adrénergiques non sélectifs s'est avérée efficace pour réduire la pression artérielle pendant la courte période nécessitant son contrôle.

Propriétés/Effets

Code ATC
H04AA01
Mécanisme d'action
Le glucagon augmente la glycémie par activation des récepteurs hépatiques du glucagon, stimulant ainsi la dégradation du glycogène et la libération de glucose par le foie. Des stocks hépatiques de glycogène sont nécessaires pour que le glucagon produise un effet antihypoglycémique.
Pharmacodynamique
Le genre et le poids corporel n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacodynamie du glucagon en poudre nasale.
Après administration de glucagon en poudre nasale à des patients adultes atteints de diabète de type 1, la glycémie a commencé à augmenter après seulement 5 minutes (Illustration 1). Après 10 minutes, la glycémie médiane était supérieure à 3,9 mmol/l (70 mg/dl). L'augmentation moyenne maximale de la glycémie était de 7,8 mmol/ll (140 mg/dl).
Chez des patients pédiatriques ayant un diabète de type 1 (de 4 ans à <17 ans), après administration de glucagon en poudre nasale, la glycémie a commencé à augmenter après seulement 5 minutes (Illustration 2), avec une augmentation moyenne maximale de la glycémie de 5,7 mmol/l (102 mg/dl) à 7,7 mmol/dl (138 mg/dl).
Un simple rhume avec congestion nasale et utilisation concomitante ou non d'un décongestionnant n'a pas eu d'impact sur la pharmacodynamie du glucagon en poudre nasale.
Illustration 1 Glycémie moyenne dans le temps chez des patients adultes ayant un diabète de type 1.

Illustration 2 Glycémie moyenne dans le temps chez des patients pédiatriques ayant un diabète de type 1.

Efficacité clinique
L'étude pivot chez l'adulte était une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, à 2 périodes, croisée, menée avec des patients adultes ayant un diabète de type 1 ou 2. L'objectif principal était de comparer l'efficacité d'une dose unique de Baqsimi 3 mg à celle d'une dose de 1 mg de glucagon en intramusculaire (i.m.) chez des patients adultes ayant un diabète de type 1. De l'insuline a été utilisée pour abaisser la glycémie dans la plage hypoglycémique avec un nadir de glycémie cible <2,8 mmol/l (<50 mg/dl).
Cette étude pivot a inclus 83 patients au total, âgés de 18 à <65 ans. 77 patients avaient un diabète de type 1, avec un âge moyen de 32,9 ans et une durée moyenne du diabète de 18,1 ans, parmis lequels 45 patients (58%) étaient des femmes. L'âge moyen des patients ayant un diabète de type 2 (n = 6) était de 47,8 ans, avec une durée moyenne du diabète de 18,8 ans, 4 patients (67%) étaient des femmes.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients atteignant la réussite du traitement, définie par une augmentation de la glycémie à un niveau ≥3,9 mmol/l (≥70 mg/dl) ou par une augmentation ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) depuis le nadir de glycémie, dans les 30 minutes suivant l'administration du glucagon étudié, sans recevoir de mesures supplémentaires visant à augmenter la glycémie. Le nadir de glucose a été défini comme la mesure minimum du glucose au moment de l'administration du glucagon ou dans les 10 minutes suivantes.
Pour les patients ayant un diabète de type 1, le nadir moyen de glycémie était de 2,5 mmol/l (44,2 mg/dl) pour le glucagon en poudre nasale et de 2,7 mmol/l (48,9 mg/dl) pour le glucagon en i.m. Il a été démontré une non-infériorité de Baqsimi par rapport au glucagon en i.m. pour la résolution de l'hypoglycémie induite par l'insuline, le traitement réussissant dans les 30 minutes pour 98,7% de tous les patients sous Baqsimi et 100% des patients traités par le glucagon i.m. (Tableau 1). Tous les patients ont rempli les critères de réussite du traitement dans les 40 minutes. La réussite du traitement est survenue dans les 30 minutes pour tous les patients ayant un diabète de type 2 (100%).
Le délai moyen pour atteindre la réussite du traitement était respectivement de 16,2 et 12,2 minutes sous Baqsimi et glucagon 1 mg en i.m. Le délai de réussite du traitement correspond au temps écoulé entre l'administration du glucagon au patient et la réussite du traitement. Il n'inclut pas le temps nécessaire à la reconstitution et à la préparation de l'injection intramusculaire dans le groupe témoin.
30 minutes après l'administration du glucagon, les patients des groupes Baqsimi et glucagon en i.m. ont présenté une amélioration similaire des symptômes d'hypoglycémie évalués grâce au Questionnaire d'Édimbourg des Symptômes d'Hypoglycémie.
Tableau 1. Patients atteignant la réussite du traitement et autres critères de glycémie dans l'étude pivot

a La population d'analyse de l'efficacité incluait tous les patients ayant reçu les deux doses du médicament étudié et avec critère d'évaluation principal évaluable.
b Différence calculée par la formule (pourcentage avec réussite sous glucagon i.m.) – (pourcentage avec réussite sous Baqsimi).
c Intervalle de confiance (IC) unilatéral basé sur une moyenne à 1 modèle des différences appariées lors de l'obtention de la réussite du traitement; marge de non-infériorité = 10%.
d Pourcentage basé sur le nombre de patients atteignant la réussite du traitement.
Dans une étude clinique de confirmation conçue de la même façon, 70 patients ayant un diabète de type 1 ont été inclus, avec un âge moyen de 41,7 ans et une durée moyenne du diabète de 19,8 ans, 27 patients (39%) étaient des femmes. L'insuline a été utilisée pour réduire la glycémie à un niveau <3,3 mmol/l (<60 mg/dl).
Le nadir moyen de glycémie était de 3,0 mmol/l (54,2 mg/dl) pour Baqsimi et de 3,1 mmol/l (55,7 mg/dl) pour le glucagon en i.m. Il a été démontré une non-infériorité de Baqsimi par rapport au glucagon en i.m. pour la résolution de l'hypoglycémie induite par l'insuline, le traitement réussissant pour 100% des patients traités par Baqsimi et 100% des patients traités par le glucagon en i.m. (Tableau 2). Le délai moyen pour atteindre la réussite du traitement était respectivement de 11,4 et 9,9 minutes dans les groupes de traitement Baqsimi et glucagon 1 mg en i.m.
Tableau 2. Patients atteignant la réussite du traitement et autres critères de glycémie dans l'étude de confirmation

a La population d'analyse de l'efficacité incluait tous les patients ayant reçu les deux doses du médicament étudié et avec critère d'évaluation principal évaluable.
b Différence calculée par la formule (pourcentage avec réussite sous glucagon i.m.) – (pourcentage avec réussite sous Baqsimi); marge de non-infériorité = 10%
c Intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95% selon la méthode de Wald avec correction pour la continuité.
Dans une étude chez l'adulte en conditions réelles, des patients ayant un diabète de type 1 et leurs soignants ont reçu Baqsimi pour traiter des événements d'hypoglycémie modérés ou sévères à domicile ou au travail. Au total, 157 événements d'hypoglycémie modérée ou sévère, rapportés par 69 patients, ont été inclus dans l'analyse d'efficacité; lors de 151 de ces événements (96,2%), les patients se sont réveillés ou leur état est redevenu normal dans les 30 minutes suivant l'administration de Baqsimi. Pour la totalité des 12 événements d'hypoglycémie sévère (100%), le patient s'est réveillé, les convulsions ont stoppé ou leur état est redevenu normal dans les 5 à 15 minutes suivant l'administration de Baqsimi.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
L'étude pédiatrique pivot était une étude clinique randomisée et multicentrique comparant Baqsimi au glucagon en intramusculaire (i.m.) chez des enfants et des adolescents ayant un diabète de type 1. Le glucagon a été administré après que la glycémie a atteint <4,4 mmol/l (<80 mg/dl) le jour de l'administration. L'efficacité a été évaluée sur la base du pourcentage de patients avec augmentation de la glycémie ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) depuis le nadir de la glycémie, dans les 30 minutes suivant l'administration de glucagon.
48 patients ont été inclus dans l'étude et ont reçu au moins une dose du médicament étudié. L'âge moyen dans la cohorte des jeunes enfants (de 4 à <8 ans) était de 6,5 ans. Dans la cohorte des enfants (8 à <12 ans), l'âge moyen était de 11,1 ans, et dans la cohorte des adolescents (12 à <17 ans), l'âge moyen était de 14,6 ans. Dans toutes les cohortes d'âge, les patients étaient majoritairement de sexe masculin et de type caucasien.
Dans tous les groupes d'âge, 3 mg de Baqsimi et le glucagon 0,5 mg ou 1 mg en i.m. (en fonction du poids corporel) ont démontré des réponses glycémiques similaires. Tous les patients (100%) dans les deux bras de traitement et dans toutes les classes d'âge ont bénéficié d'une augmentation de la glycémie ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) par rapport au nadir de glycémie dans les 20 minutes suivant l'administration du glucagon (Tableau 3).
Le délai moyen d'obtention d'une augmentation de la glycémie ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) a été similaire pour Baqsimi et le glucagon en i.m. dans toutes les classes d'âge.
Tableau 3. Délai moyen d'obtention d'une augmentation de la glycémie ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) à partir du nadir dans l'étude pédiatrique pivot

a 0.5 mg ou 1 mg de glucagon i.m. (en fonction du poids corporel)
Dans une étude pédiatrique en conditions réelles des patients âgés de 4 à <18 ans ayant un diabète de type 1 et leurs soignants ont utilisé Baqsimi 3 mg pour traiter des événements d'hypoglycémie modérés ou sévères à domicile ou à l'école. Au total, 33 événements d'hypoglycémie modérée, rapportés par 14 patients ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Pour la totalité des événements, y compris les hypoglycémies cliniquement sévères (glycémie <3.0 mmol/l ou <54 mg/dl), les patients ont retrouvé leur état normal 5 à 30 minutes après l'administration de Baqsimi.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption du glucagon par voie nasale atteind en moyenne des concentrations plasmatiques maximales de 6.130 pg/ml après 15 minutes.
Distribution
Le volume de distribution apparent du glucagon était d'environ 885 l par voie nasale.
Métabolisme
On sait que le glucagon est dégradé dans le foie, les reins et le plasma.
Élimination
La demi-vie médiane du glucagon a été d'environ 35 minutes par voie nasale.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude formelle n'a été menée pour évaluer l'effet d'une insuffisance rénale ou hépatique.
Chez les patients pédiatriques (4 à <17 ans), l'absorption du glucagon par voie nasale a permis d'atteindre des concentrations plasmatiques maximales moyennes en 15 à 20 minutes. La demi-vie médiane du glucagon a été de 21 à 31 minutes par voie nasale.
Simple rhume et utilisation d'un décongestionnant
Un simple rhume avec congestion nasale et utilisation concomitante ou non d'un décongestionnant n'a pas eu d'impact sur la pharmacocinétique par voie nasale.

Données précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme d'après des études classiques de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de tolérance locale avec le glucagon en poudre nasale.
Aucune étude n'a été menée avec le glucagon en poudre nasale pour examiner le potentiel de carcinogénicité, de génotoxicité, de toxicité sur la reproduction ou la limitation de la fertilité.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ne s'applique pas (dispositif pour usage unique).
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Glucagon poudre nasale doit rester dans son tube scellé avec un film en plastique jusqu'à ce qu'il soit prêt à être utilisé.
Si le tube a été ouvert, le récipient unidose peut avoir été exposé à l'humidité. Cela pourrait altérer l'efficacité attendue de Baqsimi.
Examiner périodiquement le tube scellé par un film plastique. Si le tube a été ouvert, remplacer le médicament.
Ne pas conserver à une température supérieure à 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Baqsimi est un dispositif prévu pour un usage unique destiné à une utilisation nasale. L'emballage direct (dispositif) est en polyéthylène et en polypropylène. L'emballage secondaire (tube) est en polyéthylène et en polypropylène est contient un dessicant.
Ce produit est prêt à l'emploi.
Le dispositif ne contient qu'une seule dose et, par conséquent, il ne doit pas être purgé ni testé avant l'emploi.
Le mode d'emploi du dispositif contenu dans l'emballage doit être scrupuleusement respecté.
Après utilisation, le dispositif nasal de glucagon et le tube doivent être éliminés.
Prière d'éliminer le matériel non utilisé ou les déchets conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

67465 (Swissmedic).

Présentation

Glucagon 3 mg poudre pour application nasale: 1 dispositif prérempli (B

Titulaire de l’autorisation

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Mise à jour de l’information

Juin 2020