Propriétés/Effets

Code ATC
H04AA01
Mécanisme d'action
Le glucagon augmente la glycémie par activation des récepteurs hépatiques du glucagon, stimulant ainsi la dégradation du glycogène et la libération de glucose par le foie. Des stocks hépatiques de glycogène sont nécessaires pour que le glucagon produise un effet antihypoglycémique.
Pharmacodynamique
Le genre et le poids corporel n'ont pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacodynamie du glucagon en poudre nasale.
Après administration de glucagon en poudre nasale à des patients adultes atteints de diabète de type 1, la glycémie a commencé à augmenter après seulement 5 minutes (Illustration 1). Après 10 minutes, la glycémie médiane était supérieure à 3,9 mmol/l (70 mg/dl). L'augmentation moyenne maximale de la glycémie était de 7,8 mmol/ll (140 mg/dl).
Chez des patients pédiatriques ayant un diabète de type 1 (de 4 ans à <17 ans), après administration de glucagon en poudre nasale, la glycémie a commencé à augmenter après seulement 5 minutes (Illustration 2), avec une augmentation moyenne maximale de la glycémie de 5,7 mmol/l (102 mg/dl) à 7,7 mmol/dl (138 mg/dl).
Un simple rhume avec congestion nasale et utilisation concomitante ou non d'un décongestionnant n'a pas eu d'impact sur la pharmacodynamie du glucagon en poudre nasale.
Illustration 1 Glycémie moyenne dans le temps chez des patients adultes ayant un diabète de type 1.

Illustration 2 Glycémie moyenne dans le temps chez des patients pédiatriques ayant un diabète de type 1.

Efficacité clinique
L'étude pivot chez l'adulte était une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, à 2 périodes, croisée, menée avec des patients adultes ayant un diabète de type 1 ou 2. L'objectif principal était de comparer l'efficacité d'une dose unique de Baqsimi 3 mg à celle d'une dose de 1 mg de glucagon en intramusculaire (i.m.) chez des patients adultes ayant un diabète de type 1. De l'insuline a été utilisée pour abaisser la glycémie dans la plage hypoglycémique avec un nadir de glycémie cible <2,8 mmol/l (<50 mg/dl).
Cette étude pivot a inclus 83 patients au total, âgés de 18 à <65 ans. 77 patients avaient un diabète de type 1, avec un âge moyen de 32,9 ans et une durée moyenne du diabète de 18,1 ans, parmis lequels 45 patients (58%) étaient des femmes. L'âge moyen des patients ayant un diabète de type 2 (n = 6) était de 47,8 ans, avec une durée moyenne du diabète de 18,8 ans, 4 patients (67%) étaient des femmes.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la proportion de patients atteignant la réussite du traitement, définie par une augmentation de la glycémie à un niveau ≥3,9 mmol/l (≥70 mg/dl) ou par une augmentation ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) depuis le nadir de glycémie, dans les 30 minutes suivant l'administration du glucagon étudié, sans recevoir de mesures supplémentaires visant à augmenter la glycémie. Le nadir de glucose a été défini comme la mesure minimum du glucose au moment de l'administration du glucagon ou dans les 10 minutes suivantes.
Pour les patients ayant un diabète de type 1, le nadir moyen de glycémie était de 2,5 mmol/l (44,2 mg/dl) pour le glucagon en poudre nasale et de 2,7 mmol/l (48,9 mg/dl) pour le glucagon en i.m. Il a été démontré une non-infériorité de Baqsimi par rapport au glucagon en i.m. pour la résolution de l'hypoglycémie induite par l'insuline, le traitement réussissant dans les 30 minutes pour 98,7% de tous les patients sous Baqsimi et 100% des patients traités par le glucagon i.m. (Tableau 1). Tous les patients ont rempli les critères de réussite du traitement dans les 40 minutes. La réussite du traitement est survenue dans les 30 minutes pour tous les patients ayant un diabète de type 2 (100%).
Le délai moyen pour atteindre la réussite du traitement était respectivement de 16,2 et 12,2 minutes sous Baqsimi et glucagon 1 mg en i.m. Le délai de réussite du traitement correspond au temps écoulé entre l'administration du glucagon au patient et la réussite du traitement. Il n'inclut pas le temps nécessaire à la reconstitution et à la préparation de l'injection intramusculaire dans le groupe témoin.
30 minutes après l'administration du glucagon, les patients des groupes Baqsimi et glucagon en i.m. ont présenté une amélioration similaire des symptômes d'hypoglycémie évalués grâce au Questionnaire d'Édimbourg des Symptômes d'Hypoglycémie.
Tableau 1. Patients atteignant la réussite du traitement et autres critères de glycémie dans l'étude pivot

a La population d'analyse de l'efficacité incluait tous les patients ayant reçu les deux doses du médicament étudié et avec critère d'évaluation principal évaluable.
b Différence calculée par la formule (pourcentage avec réussite sous glucagon i.m.) – (pourcentage avec réussite sous Baqsimi).
c Intervalle de confiance (IC) unilatéral basé sur une moyenne à 1 modèle des différences appariées lors de l'obtention de la réussite du traitement; marge de non-infériorité = 10%.
d Pourcentage basé sur le nombre de patients atteignant la réussite du traitement.
Dans une étude clinique de confirmation conçue de la même façon, 70 patients ayant un diabète de type 1 ont été inclus, avec un âge moyen de 41,7 ans et une durée moyenne du diabète de 19,8 ans, 27 patients (39%) étaient des femmes. L'insuline a été utilisée pour réduire la glycémie à un niveau <3,3 mmol/l (<60 mg/dl).
Le nadir moyen de glycémie était de 3,0 mmol/l (54,2 mg/dl) pour Baqsimi et de 3,1 mmol/l (55,7 mg/dl) pour le glucagon en i.m. Il a été démontré une non-infériorité de Baqsimi par rapport au glucagon en i.m. pour la résolution de l'hypoglycémie induite par l'insuline, le traitement réussissant pour 100% des patients traités par Baqsimi et 100% des patients traités par le glucagon en i.m. (Tableau 2). Le délai moyen pour atteindre la réussite du traitement était respectivement de 11,4 et 9,9 minutes dans les groupes de traitement Baqsimi et glucagon 1 mg en i.m.
Tableau 2. Patients atteignant la réussite du traitement et autres critères de glycémie dans l'étude de confirmation

a La population d'analyse de l'efficacité incluait tous les patients ayant reçu les deux doses du médicament étudié et avec critère d'évaluation principal évaluable.
b Différence calculée par la formule (pourcentage avec réussite sous glucagon i.m.) – (pourcentage avec réussite sous Baqsimi); marge de non-infériorité = 10%
c Intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95% selon la méthode de Wald avec correction pour la continuité.
Dans une étude chez l'adulte en conditions réelles, des patients ayant un diabète de type 1 et leurs soignants ont reçu Baqsimi pour traiter des événements d'hypoglycémie modérés ou sévères à domicile ou au travail. Au total, 157 événements d'hypoglycémie modérée ou sévère, rapportés par 69 patients, ont été inclus dans l'analyse d'efficacité; lors de 151 de ces événements (96,2%), les patients se sont réveillés ou leur état est redevenu normal dans les 30 minutes suivant l'administration de Baqsimi. Pour la totalité des 12 événements d'hypoglycémie sévère (100%), le patient s'est réveillé, les convulsions ont stoppé ou leur état est redevenu normal dans les 5 à 15 minutes suivant l'administration de Baqsimi.
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
L'étude pédiatrique pivot était une étude clinique randomisée et multicentrique comparant Baqsimi au glucagon en intramusculaire (i.m.) chez des enfants et des adolescents ayant un diabète de type 1. Le glucagon a été administré après que la glycémie a atteint <4,4 mmol/l (<80 mg/dl) le jour de l'administration. L'efficacité a été évaluée sur la base du pourcentage de patients avec augmentation de la glycémie ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) depuis le nadir de la glycémie, dans les 30 minutes suivant l'administration de glucagon.
48 patients ont été inclus dans l'étude et ont reçu au moins une dose du médicament étudié. L'âge moyen dans la cohorte des jeunes enfants (de 4 à <8 ans) était de 6,5 ans. Dans la cohorte des enfants (8 à <12 ans), l'âge moyen était de 11,1 ans, et dans la cohorte des adolescents (12 à <17 ans), l'âge moyen était de 14,6 ans. Dans toutes les cohortes d'âge, les patients étaient majoritairement de sexe masculin et de type caucasien.
Dans tous les groupes d'âge, 3 mg de Baqsimi et le glucagon 0,5 mg ou 1 mg en i.m. (en fonction du poids corporel) ont démontré des réponses glycémiques similaires. Tous les patients (100%) dans les deux bras de traitement et dans toutes les classes d'âge ont bénéficié d'une augmentation de la glycémie ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) par rapport au nadir de glycémie dans les 20 minutes suivant l'administration du glucagon (Tableau 3).
Le délai moyen d'obtention d'une augmentation de la glycémie ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) a été similaire pour Baqsimi et le glucagon en i.m. dans toutes les classes d'âge.
Tableau 3. Délai moyen d'obtention d'une augmentation de la glycémie ≥1,1 mmol/l (≥20 mg/dl) à partir du nadir dans l'étude pédiatrique pivot

a 0.5 mg ou 1 mg de glucagon i.m. (en fonction du poids corporel)
Dans une étude pédiatrique en conditions réelles des patients âgés de 4 à <18 ans ayant un diabète de type 1 et leurs soignants ont utilisé Baqsimi 3 mg pour traiter des événements d'hypoglycémie modérés ou sévères à domicile ou à l'école. Au total, 33 événements d'hypoglycémie modérée, rapportés par 14 patients ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Pour la totalité des événements, y compris les hypoglycémies cliniquement sévères (glycémie <3.0 mmol/l ou <54 mg/dl), les patients ont retrouvé leur état normal 5 à 30 minutes après l'administration de Baqsimi.