Mises en garde et précautionsRaisons d'un report de la perfusion
En raison des risques associés au traitement par Breyanzi, la perfusion doit être reportée si l'un des états suivants est présent chez un patient:
Progression du lymphome avec complications cliniques graves, telles que des effets secondaires graves (en particulier des effets secondaires pulmonaires ou cardiaques ou une hypotension), y compris après une chimiothérapie antérieure, une infection incontrôlée ou une maladie inflammatoire, ou une maladie active du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GVHD).
Utilisation autologue
Breyanzi est uniquement destiné à un usage autologue. Avant la perfusion, il convient de vérifier que l'identité du patient correspond aux indications relatives au patient figurant sur les boîtes en carton, les flacons et le certificat RFI. Ne procédez pas à la perfusion si les indications figurant sur l'étiquette du patient ne correspondent pas au patient prévu.
Syndrome de libération de cytokines (Cytokine Release Syndrome, CRS)
Des cas de CRS, y compris des réactions mortelles ou potentiellement mortelles, peuvent survenir après le traitement par Breyanzi.
Dans les études cliniques, un CRS est survenu chez 41 % (227/561) des patients auxquels Breyanzi avait été administré, y compris un CRS ≥ grade 3 (critères de Lee) chez 2 % (10/561) des patients. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (intervalle de 1 à 63 jours, avec la limite supérieure basée sur un patient chez lequel un CRS sans fièvre avait été signalé) et la durée médiane du CRS était de 5 jours (plage: 1 à 17 jours).
116 patients sur 561 (21 %) ont reçu du tocilizumab et/ou un corticostéroïde contre le CRS après la perfusion de Breyanzi. 55 (10 %) patients n'ont reçu que du tocilizumab, 53 (9 %) ont reçu du tocilizumab et un corticostéroïde, et 8 (1 %) seulement des corticostéroïdes.
Surveillance et traitement du CRS
Il convient de s'assurer avant la perfusion de Breyanzi qu'au moins 2 doses de tocilizumab sont disponibles pour chaque patient. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant chaque dose précédente.
Les patients doivent être surveillés quotidiennement pendant au moins la première semaine suivant la perfusion dans un centre de traitement qualifié afin de déceler tout signe ou symptôme de CRS.
Il convient de surveiller la survenue de signes ou symptômes de CRS pendant au moins 4 semaines après la perfusion. Les patients doivent être invités à se tenir à proximité d'un centre de traitement qualifié et à consulter immédiatement un médecin si des signes et symptômes de CRS apparaissent à n'importe quel moment. Lors des premiers signes de CRS, un traitement avec des mesures de soutien, du tocilizumab ou du tocilizumab en association avec des corticostéroïdes doit être instauré conformément aux recommandations du tableau 1.
Les patients présentant un CRS devraient être surveillés étroitement jusqu'à la disparition des symptômes liés aux fonctions cardiaques et organiques. En cas de CRS sévère ou potentiellement mortel, une surveillance cardio-pulmonaire continue doit être envisagée en unité de soins intensifs et un traitement médical intensif de soutien doit être envisagé.
Identifiez le CRS sur la base du tableau clinique. D'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension devraient être envisagées. Chez les patients atteints de CRS sévère ou ne répondant pas au traitement, un diagnostic de lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation macrophagique (LH/SAM) devrait être envisagé. Le traitement de la LH/du SAM devrait être effectué conformément aux directives institutionnelles. En cas de suspicion de CRS, il convient de procéder conformément aux recommandations du tableau 1. Si une toxicité neurologique concomitante est suspectée pendant le CRS, administrer les éléments traitements suivants:
·Corticostéroïdes en fonction de l'intervention agressive sur la base du grade du CRS et du grade de toxicité neurologique dans les tableaux 1 et 2
·Tocilizumab selon le degré du CRS dans le tableau 1
·Médicaments contre les convulsions en fonction du degré de toxicité neurologique dans le tableau 2.
Tableau 1: Classification du CRS et guide de traitement
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Grade du CRSa
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Tocilizumab
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Corticostéroïdes
(Informations sur la diminution progressive des corticostéroïdes, voir ci-dessous à la fin du tableau)
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Grade 1
Fièvre
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Si le symptôme survient 72 heures ou plus après la perfusion, administrer un traitement symptomatique – le tocilizumab n'est pas recommandé
Si le symptôme survient moins de 72 heures après la perfusion, le tocilizumab 8 mg/kg i.v. pendant 1 heure (pas plus de 800 mg) doit être envisagé.
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Si le symptôme survient 72 heures ou plus après la perfusion, administrer un traitement symptomatique – les corticostéroïdes ne sont pas recommandés.
Si le symptôme survient moins de 72 heures après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. doit être envisagée toutes les 24 heures.
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Grade 2
Les symptômes nécessitent une intervention modérée et y répondent.
Fièvre, besoins en oxygène inférieurs à 40 % de FiO2 ou hypotension, qui répond à un apport liquidien ou à une faible dose d'un vasopresseur, ou organotoxicité de grade 2.
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Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. pendant 1 heure (pas plus de 800 mg).
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Si les symptômes surviennent 72 heures ou plus après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 à 24 heures doit être envisagée.
Si les symptômes surviennent moins de 72 heures après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. doit être administrée toutes les 12 à 24 heures.
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En cas de progression rapide des symptômes ou sans amélioration en l'espace de 24 heures, l'administration de tocilizumab doit être répétée. Il ne faut pas dépasser 3 traitements par tocilizumab en l'espace de 24 heures ou au total 4 traitements par tocilizumab. En outre, la dose et la fréquence de la dexaméthasone doivent être augmentées (10 à 20 mg i.v. toutes les 6 à 12 heures).
Si aucune amélioration n'est constatée ou qu'une progression rapide se poursuit, augmentez au maximum la dexaméthasone et passez à de la méthylprednisolone 2 mg/kg à forte dose si nécessaire. D'autres immunosuppresseurs doivent être envisagés après 2 traitements par tocilizumab.
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Grade 3
Les symptômes nécessitent une intervention agressive et y répondent.
Fièvre, besoins en oxygène supérieurs à 40 % de FiO2 ou hypotension nécessitant des vasopresseurs à haute dose ou multiples, organotoxicité de grade 3 ou élévation des transaminases de grade 4.
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Cf. grade 2.
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Administration de dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 heures.
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En cas de progression rapide des symptômes ou sans amélioration en l'espace de 24 heures, augmentez l'utilisation du tocilizumab et des corticostéroïdes conformément aux indications pour le grade 2.
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Grade 4
Symptômes mettant la vie en danger.
Nécessité d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veino-veineuse continue (continuous veno-venous hemodialysis, CVVHD) ou organotoxicité de grade 4 (à l'exception de l'élévation des transaminases).
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Cf. grade 2.
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Administration de dexaméthasone 20 mg i.v. toutes les 6 heures.
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En cas de progression rapide ou sans amélioration en l'espace de 24 heures, augmentez l'utilisation du tocilizumab et des corticostéroïdes conformément aux indications pour le grade 2.
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a Utilisation des critères de Lee pour la classification du grade du CRS
En cas d'utilisation de stéroïdes, ceux-ci doivent être poursuivis pendant au moins 3 doses ou jusqu'à la disparition complète des symptômes. Envisagez ensuite la diminution progressive des stéroïdes.
Toxicités neurologiques
Des toxicités neurologiques, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), pouvant être graves ou mortelles sont survenues après le traitement par Breyanzi, également en même temps qu'un CRS, après disparition du CRS et sans CRS. Dans les études cliniques, 24 % (133/561) des patients ont présenté des événements neurologiques, y compris des événements neurologiques de grade ≥3 chez 9 % (48/561) des patients. Le délai médian d'apparition d'un premier événement était de 8 jours (plage: 1 à 66 jours). La durée médiane des toxicités neurologiques était de 8 jours (plage: 1 à 89 jours).
Chez les patients traités par Breyanzi, des convulsions et un œdème cérébral sont également survenus.
Surveillance et gestion des toxicités neurologiques
Les patients doivent être suivis tous les jours pendant au moins la première semaine suivant la perfusion dans un centre de traitement qualifié pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité neurologique. Les patients doivent être surveillés pendant au moins 4 semaines après la perfusion pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité neurologique et, le cas échéant, immédiatement traités. Les patients doivent être invités à se tenir à proximité d'un centre de traitement qualifié et à consulter immédiatement un médecin si des signes et symptômes de CRS apparaissent à n'importe quel moment.
Les patients doivent être surveillés pour déceler des signes et symptômes de toxicité neurologique (p.ex. encéphalopathie, tremblements, aphasie, délire, vertiges, céphalées) (tableau 2). D'autres causes des symptômes neurologiques doivent être exclues, car elles peuvent nécessiter d'autres traitements. En cas de toxicité neurologique sévère ou potentiellement mortelle, une surveillance cardio-pulmonaire continue doit être assurée et un traitement de soutien en unité de soins intensifs devrait être envisagé. En cas de suspicion de toxicité neurologique, celle-ci doit être traitée conformément aux recommandations du tableau 2.
En cas de suspicion de CRS en concomitance avec la toxicité neurologique, administrer les traitements suivants:
·Corticostéroïdes en fonction de l'intervention agressive sur la base du grade du CRS et du grade de toxicité neurologique dans les tableaux 1et 2
·Tocilizumab selon le grade du CRS dans le tableau 1
·Médicaments contre les convulsions en fonction du grade de toxicité neurologique dans le tableau 2.
Tableau 2: Classification des toxicités neurologiques (TN) et guide thérapeutique
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Grade de TNa
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Corticostéroïdes et anticonvulsifs
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Grade 1
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Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions.
Si les symptômes surviennent moins de 72 heures après la perfusion, de la dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 à 24 heures pendant 2 à 3 jours doit être envisagée.
Si les symptômes apparaissent 72 heures ou plus après la perfusion, les patients doivent continuer à être surveillés.
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Grade 2
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Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions.
Dexaméthasone 10 mg i.v. toutes les 12 heures pendant 2 à 3 jours, même plus longtemps en cas de symptômes persistants. En cas d'exposition aux corticostéroïdes d'une durée totale de 3 jours, envisager une diminution progressive.
En cas d'aggravation de la toxicité neurologique ou sans amélioration après 24 heures, augmenter la dose ou la fréquence de la dexaméthasone jusqu'à un maximum de 20 mg i.v. toutes les 6 heures.
Sans amélioration après 24 heures supplémentaires ou si des symptômes de progression ou des complications engageant le pronostic vital surviennent rapidement, administrer de la méthylprednisolone (dose initiale de 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg fractionnés en 4 doses sur la journée; réduire progressivement la dose sur 7 jours).
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Grade 3
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Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions.
Dexaméthasone 10 à 20 mg i.v. toutes les 8 à 12 heures. Les corticostéroïdes ne sont pas recommandés en cas de céphalées isolées de grade 3.
Si une toxicité neurologique s'aggrave ou sans amélioration après 24 heures, passez à la méthylprednisolone (dose et fréquence conformément aux indications pour le grade 2).
Envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire en cas de suspicion d'œdème cérébral. Administrez de la méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'appréciation clinique) et du cyclophosphamide 1,5 g/m².
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Grade 4
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Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions.
Dexaméthasone 20 mg i.v. toutes les 6 heures.
Si une toxicité neurologique s'aggrave ou sans amélioration après 24 heures, passez à la méthylprednisolone (dose et fréquence conformément aux indications pour le grade 2).
Envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire en cas de suspicion d'œdème cérébral. Administrez de la méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire; diminuer progressivement selon l'appréciation clinique) et du cyclophosphamide 1,5 g/m².
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a Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) pour la classification des toxicités neurologiques
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions allergiques peuvent survenir lors de la perfusion de Breyanzi. Des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO) contenu dans Breyanzi.
Infections et neutropénie fébrile
Breyanzi ne doit pas être administré aux patients présentant des infections systémiques cliniquement significatives. Des infections sévères et graves, y compris des infections engageant le pronostic vital ou mortelles, sont survenues chez des patients après la perfusion de Breyanzi (voir rubrique «Effets indésirables»). Dans les études cliniques, des infections de grade 3 et supérieur ont été très fréquemment observées. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et symptômes d'une infection (y compris infections fongiques systémiques, infections bactériennes et virales opportunistes et réactivation d'infections bactériennes et virales (par exemple, HHV-6 et leucoencéphalopathie multifocale progressive) avant et après l'administration de Breyanzi et traités de manière appropriée. Les substances antimicrobiennes prophylactiques doivent être administrées conformément aux directives locales de l'établissement médical. La possibilité d'infections opportunistes du système nerveux central doit être envisagée chez les patients présentant des effets secondaires neurologiques et des examens diagnostiques appropriés doivent être effectués.
Dans les études cliniques, une neutropénie fébrile pouvant être associée à un CRS a été observée chez 8 % des patients après l'administration de Breyanzi. En cas de neutropénie fébrile, le patient doit être évalué pour détecter une infection et des traitements de soutien médical, y compris des antibiotiques à large spectre et un apport liquidien, doivent être instaurés.
Réactivation virale
Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), qui entraîne dans certains cas une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et la mort, peut survenir chez les patients traités par des médicaments ciblant les cellules B.
Les patients atteints d'une infection active par le VHB, le VHC ou le VIH étaient exclus des études cliniques. Dans les études cliniques, aucun cas de réactivation de l'hépatite n'a été rapporté chez des patients ayant eu une infection par le VHB ou le VHC dans le passé et traités par Breyanzi. Dix des 11 patients de l'étude TRANSCEND ont été traités par un traitement antiviral suppresseur concomitant afin d'éviter une réactivation du VHB pendant et après le traitement par Breyanzi.
Le dépistage du VHB, du VHC et du VIH devrait être effectué conformément aux directives cliniques avant le prélèvement de cellules pour la fabrication.
Cytopénies prolongées
Les patients peuvent développer des cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie, anémie) persistant pendant plusieurs semaines, y compris des cytopénies de grade 3 et supérieur, après un traitement par chimiothérapie lymphodéplétive et Breyanzi. Des cytopénies de grade 3 et supérieur ont été très fréquemment observées lors des études cliniques (voir «Effets indésirables»).
Surveillez l'hémogramme complet avant et après l'administration de Breyanzi.
Hypogammaglobulinémie
Des cas d'aplasie des cellules B et d'hypogammaglobulinémie sont survenus chez des patients dans le cadre des études cliniques avec Breyanzi (voir rubrique «Effets indésirables»). Les taux d'immunoglobuline doivent être surveillés après le traitement par Breyanzi. Le cas échéant, des mesures préventives contre les infections, une antibioprophylaxie et/ou le remplacement des immunoglobulines sont indiquées.
Cancers secondaires
Les patients traités par Breyanzi peuvent développer des cancers secondaires ou une récidive d'un cancer traité antérieurement. Les patients devraient être surveillés à vie pour déceler des cancers secondaires. En cas de cancer secondaire, contactez le titulaire de l'autorisation pour l'informer et recevoir des instructions.
Lymphomes du système nerveux central
On ne dispose d'aucune expérience concernant l'utilisation de Breyanzi chez les patients atteints d'un lymphome primaire du SNC. Pour le lymphome secondaire du SNC, voir la rubrique «Efficacité clinique».
Lymphomes cardiaques
On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation de Breyanzi chez les patients atteints de lymphome cardiaque.
LDGCB à CD19 négatif
Il n'existe aucune donnée sur l'efficacité et la sécurité de Breyanzi chez les patients atteints de LDGCB à CD19 négatif (voir «Propriétés/Effets»).
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Un SLT peut survenir chez les patients traités par thérapie des cellules CAR-T. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients présentant des taux d'acide urique élevés ou une charge tumorale élevée devraient recevoir de l'allopurinol ou une prophylaxie alternative avant la perfusion de Breyanzi. Les signes et symptômes de SLT devraient être surveillés et traités conformément aux directives cliniques.
Vaccins vivants
La sécurité de l'immunisation par des vaccins viraux vivants pendant et après le traitement par Breyanzi n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Breyanzi et jusqu'à la récupération immunitaire après le traitement par Breyanzi.
Diagnostic de VIH
Le VIH et le lentivirus utilisé pour la fabrication de Breyanzi présentent un matériel génétique (ARN) identique sur un domaine limité et court. C'est pourquoi certains tests commerciaux de dépistage du VIH (test d'amplification des acides nucléiques) chez les patients ayant reçu Breyanzi peuvent fournir des résultats faux positifs.
Dons de sang, d'organes, de tissus et de cellules
Les patients traités par Breyanzi ne doivent pas faire de don de sang, d'organes, de tissus et de cellules pour les transplantations.
Excipients
Breyanzi contient jusqu'à 100 mg de sodium par dose, ce qui correspond à 5 % de la dose journalière maximale recommandée par l'OMS qui est de 2 g de sodium pour un adulte.
Ce médicament contient jusqu'à 52 mg de potassium par dose. Ceci doit être pris en compte chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients suivant un régime alimentaire pauvre en potassium.
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