Effets indésirables

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont basés sur les données regroupées de 6 études cliniques, dans lesquelles 561 patients adultes atteints de lymphome à grandes cellules B récidivant ou réfractaire ont reçu une dose de l'ordre de 44-120 x 106 lymphocytes T CAR-positifs viables.
L'âge médian dans ces données regroupées était de 65 ans (plage: 18 à 86 ans) ; 50 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 63 % étaient des hommes. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 pour 42 % des patients, de 1 pour 53 % et de 2 pour 5 %. La durée médiane de la période de suivi était de 12,2 mois (plage: 0,2 à 45,2 mois).
Les effets indésirables les plus fréquents de tous grades étaient la neutropénie (69 %), l'anémie (45 %), le CRS (41 %), la thrombocytopénie (39 %) et la fatigue (34 %).
Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient le CRS (16 %), l'encéphalopathie (9 %), l'infection par un pathogène indéterminé (5 %), la pyrexie (4 %), la neutropénie (3 %), les maladies infectieuses bactériennes (3 %), la thrombocytopénie (3 %), la neutropénie fébrile (3 %), l'aphasie (3 %), les tremblements (3 %), l'hypotension (2 %) et l'anémie (2 %).
Les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 ou supérieur comprenaient la neutropénie (65 %), l'anémie (33 %), la thrombocytopénie (30 %), la leucopénie (22 %), la lymphopénie (11 %) et l'infection par un pathogène indéterminé (7 %). Une issue fatale a été rapportée dans 3 % (14/561) des cas d'effets indésirables.
Les effets indésirables sont listés comme suit par classe de système d'organes de la classification MedDRA par fréquence (%) et par catégorie de fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre décroissant.
Infections et infestationsa
Très fréquents: infections par un pathogène indéterminé (17,8 %), infections bactériennes (10,2 %)
Fréquents: infections virales, infections fongiques
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (68,8 %), anémie (44,7 %), thrombocytopénie (38,5 %), leucopénie (24,2 %), lymphopénie (12,3 %)
Fréquents: neutropénie fébrile, hypofibrinogénémie
Occasionnels: pancytopénie
Affections du système immunitaire
Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (CRS) (40,5 %), hypogammaglobulinémie (10,5 %)
Occasionnels: lymphohistiocytose hémophagocytaire (LH)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypophosphatémie
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale (SLT)
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (11,4 %)
Fréquents: anxiétéc, délireb
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphaléesd (25,3 %), encéphalopathiee (21,7 %), vertigesf (18,2 %), tremblementsg (13,5 %)
Fréquents: aphasieh, neuropathie périphériquei, troubles visuelsj, ataxie, troubles du goût, syndrome cérébelleuxk, trouble cérébrovasculairel, convulsionsm
Occasionnels: paralysie faciale, œdème cérébral
Affections cardiaques
Très fréquents: tachycardie (14,4 %)
Fréquents: arythmien
Occasionnels: cardiomyopathie
Affections vasculaires
Très fréquents: hypotensiono (19,4 %)
Fréquents: thrombosep, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (16,6 %), dyspnéeq (11,4 %)
Fréquents: épanchement pleural, hypoxie
Occasionnels: œdème pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (26,2 %), diarrhée (20,7 %), constipation (19,8 %), douleurs abdominales (13,7 %), vomissements (13,5 %)
Fréquents: hémorragies gastro-intestinales
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: lésion rénale aiguër
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (33,9 %), pyrexie (20,5 %), œdèmes (15,0 %)
Fréquents: frissons
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquents: réactions liées à la perfusion
a Les infections et les infestations sont rassemblées sous le groupe de termes de haut niveau (HLGT) de MedDRA.
b Le délire comprend l'agitation, le délire, les idées délirantes, la désorientation, l'hallucination, l'« hallucination visuelle », l'irritabilité, la nervosité.
c L'anxiété comprend les états anxieux et les crises de panique.
d Les céphalées comprennent les maux de tête, les migraines, les migraines avec aura, les maux de tête sinusaux.
e L'encéphalopathie comprend l'amnésie, la maladie cognitive, l'état confusionnel, la dépersonnalisation/déréalisation, le trouble de la conscience dépressive, le trouble de l'attention, l'encéphalopathie, l'affect émoussé, la léthargie, la leucoencéphalopathie, la perte de conscience, la perte de mémoire, la déficience intellectuelle, les altérations de l'état mental, la paranoïa, la somnolence, la stupeur.
f Les vertiges comprennent les vertiges, les vertiges orthostatiques, la présyncope et la syncope.
g Les tremblements comprennent les tremblements essentiels, les tremblements intentionnels, les tremblements de repos et les tremblements.
h L'aphasie comprend l'aphasie, le langage désorganisé, la dysarthrie, la dysphonie et le ralentissement de la parole.
i La neuropathie périphérique comprend la polyneuropathie démyélinisante, l'hyperesthésie, l'hypoesthésie, l'hyporéflexie, la neuropathie périphérique, la paresthésie, la neuropathie périphérique motrice, la neuropathie périphérique sensitive, la parésie nerveuse péronière, la perte sensorielle.
j Les troubles visuels comprennent la cécité, la cécité unilatérale, la fixité du regard, la mydriase, le nystagmus, la vision floue, la perte de champ visuel, les troubles visuels.
k Le syndrome cérébelleux comprend les troubles de l'équilibre, la dysdiadochocinésie, la dyskinésie, la dysmétrie, le défaut de coordination œil-main.
l Les événements cérébrovasculaires comprennent l'infarctus du myocarde, la thrombose veineuse cérébrale, l'apoplexie, l'hémorragie, l'accident ischémique transitoire.
m Les convulsions comprennent les convulsions et l'état de mal épileptique.
n L'arythmie comprend l'arythmie, la fibrillation auriculaire, le bloc atrio-ventriculaire complet, le bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré, la tachycardie supraventriculaire, la tachycardie ventriculaire.
j L'hypotension comprend l'hypotension et l'hypotension orthostatique.
p La thrombose comprend la thrombose veineuse profonde, l'embolie, l'embolie veineuse, l'embolie pulmonaire, la thrombose, la thrombose veineuse, la thrombose veineuse des extrémités, la thrombose de la veine cave.
q La dyspnée comprend l'insuffisance respiratoire aiguë, la dyspnée, la dyspnée d'effort, l'insuffisance respiratoire.
r Les lésions rénales aiguës comprennent les lésions rénales aiguës, l'augmentation de la créatinine sanguine, l'insuffisance rénale, l'atteinte rénale.
s L'œdème comprend l'œdème, les œdèmes dans les parties génitales, les œdèmes périphériques, les œdèmes généralisés, l'œdème local, l'œdème des testicules, le gonflement périphérique, les gonflements.
Description de certains effets indésirables du médicament
Syndrome de libération de cytokines (CRS)
Un CRS est survenu chez 41 % des patients, dont 2 % avaient un CRS de grade 3 ou 4 (grave, pronostic vital engagé). Il n'y a pas eu d'événement mortel. Chez les patients décédés après avoir reçu Breyanzi, 4 patients présentaient un CRS persistant au moment du décès. Le délai médian d'apparition était de 4 jours (plage: 1 à 63 jours, avec la limite supérieure basée sur un patient chez lequel un CRS sans fièvre avait été signalé) et la durée médiane était de 5 jours (plage: 1 à 17 jours).
Les manifestations les plus fréquentes du CRS comprenaient la pyrexie (40 %), l'hypotension (16 %), la tachycardie (10 %), les frissons (7 %) et l'hypoxie (7 %). Après la perfusion de Breyanzi, 116 patients sur 561 (21 %) ont reçu du tocilizumab et/ou un corticostéroïde contre les CRS. 55 (10 %) patients n'ont reçu que du tocilizumab, 53 (9 %) ont reçu du tocilizumab et un corticostéroïde et 8 (1 %) seulement des corticostéroïdes.
Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».
Effets secondaires neurologiques
Des toxicités neurologiques liées aux CAR-T ont été observées chez 24 % des patients ayant reçu Breyanzi, y compris de grade ≥3 chez 9 % des patients. Il n'y a pas eu d'événement mortel. Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement était de 8 jours (plage de 1 à 66 jours); 99 % de toutes les toxicités neurologiques sont survenues au cours des 8 premières semaines suivant la perfusion de Breyanzi. La durée médiane de la toxicité neurologique était de 8 jours (plage de 1 à 89 jours).
Les toxicités neurologiques les plus fréquentes comprenaient l'encéphalopathie (16 %), les tremblements (7 %), l'aphasie (7 %), le délire (5 %) et les vertiges (3 %). Chez les patients traités par Breyanzi, des convulsions (1 %) et un œdème cérébral (0,2 %) sont également survenus. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) a été identifié comme un effet indésirable lors de l'utilisation de Breyanzi après sa mise sur le marché. Comme il s'agit de déclarations provenant d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'en estimer la fréquence.
Neutropénie et infections fébriles
Une neutropénie fébrile a été observée chez 8 % des patients après administration de Breyanzi.
Des infections (tous grades) sont survenues chez 34 % des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur sont survenues chez 11 % des patients. Des infections de grade 3 ou supérieur par un pathogène indéterminé sont survenues chez 7 % des patients, des infections bactériennes chez 4 % des patients et des infections virales et fongiques chez respectivement 1 % des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique « Mises en garde et précautions ».
Cytopénies prolongées
Des cytopénies de grade 3 ou supérieur sont apparues le jour 29 (ou le jour 35 chez les patients dans TRANSFORM) après l'administration de Breyanzi chez 37 % des patients, comprenant la thrombocytopénie (30 %), la neutropénie (23 %) et l'anémie (8 %). Le délai médian (min, max) de résolution (retour de la cytopénie au grade 2 ou inférieur) était de 32 jours (2, 329) pour la thrombocytopénie, 30 jours (3, 339) pour la neutropénie et 21 jours (3, 78) pour l'anémie. Voir la rubrique «Avertissements et précautions» pour la surveillance et la manipulation.
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie est survenue chez 11 % des patients. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Immunogénicité
L'immunogénicité de Breyanzi a été étudiée au moyen d'un test visant à détecter la présence d'anticorps contre les domaines de liaison CD19.
Chez les patients atteints de LDGCB r/r, LHGCB r/r ou LBPM r/r suite à une première ligne d'immunochimiothérapie, des anticorps antithérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectées chez 0,6 % des patients et des ATA induits par le traitement chez 4 % des patients.
Chez les patients atteints de LDGCB r/r, LHGCB r/r ou LBPM r/r après deux ou plusieurs lignes de traitement systémique, des anticorps anti-thérapeutiques (ATA) préexistants ont été détectés chez 9 % des patients. Des ATA induits par le traitement ou renforcés par le traitement ont été détectés chez 15 % des patients.
Les relations entre le statut ATA et l'efficacité, la sécurité ou la pharmacocinétique n'ont pas été jugées concluantes en raison du nombre réduit de participants à l'étude présentant des ATA préexistants, induits ou renforcés par le traitement.
Patients âgés
Aucune différence cliniquement significative concernant la sécurité de Breyanzi n'a été observée entre les patients âgés et les patients jeunes.
Déclaration de suspicion d'effets secondaires
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.