Propriétés/Effets

Code ATC
L03AB15
Le ropeginterféron alfa-2b est un interféron alfa-2b recombinant conjugué à un groupement méthoxy polyéthylène glycol (mPEG) à deux ramifications avec un degré de substitution de 1 mole de polymère/mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est d’environ 60 kDa, le groupement PEG en composant environ 40 kDa.
Mécanisme d’action
L’interféron alfa appartient à la classe des interférons de type I, lesquels déploient leurs effets cellulaires en se liant à un récepteur transmembranaire appelé récepteur à l’interféron alfa (IFNAR). La liaison à l’IFNAR déclenche une cascade de signalisation en aval via l’activation de kinases, en particulier la Janus kinase 1 (JAK1), la tyrosine kinase 2 (TYK2) et les protéines activatrices de la transcription (STAT). La translocation nucléaire des protéines STAT contrôle différents programmes d’expression de gènes et induit divers effets cellulaires. L’interféron alfa a un effet inhibiteur sur la prolifération de cellules hématopoïétiques et sur les cellules progénitrices des fibroblastes de la moelle osseuse et un effet antagoniste sur l’action des facteurs de croissance et des autres cytokines qui jouent un rôle dans le développement de la myélofibrose. Ces phénomènes contribuent peut-être aux effets thérapeutiques de l’interféron alfa sur la maladie de Vaquez.
Il a été par ailleurs démontré que l’interféron alfa est capable d’abaisser la charge allélique des allèles JAK2V617F mutés chez les patients atteints de maladie de Vaquez (la mutation ponctuelle V617F dans la kinase JAK2 est une marque caractéristique de la maladie de Vaquez, retrouvée chez environ 95% des patients).
Pharmacodynamique
Efficacité clinique
Une étude ouverte, randomisée, de phase III (PROUD-PV) a évalué l’efficacité et la sécurité du ropeginterféron alfa-2b par rapport à l’hydroxycarbamide chez 254 patients adultes présentant une maladie de Vaquez (randomisation 1:1). Les principaux critères d’inclusion étaient: diagnostic de maladie de Vaquez selon les critères de 2008 de l’Organisation Mondiale de la Santé, âge ≥18 ans et soit un traitement préalable par l’hydroxycarbamide soit la justification d’une indication de traitement cytoréducteur. Au moins l’un des critères suivants devait être rempli pour justifier une indication de traitement cytoréducteur: âge >60 ans, antécédent d’évènement cardiovasculaire important lié à la maladie de Vaquez, faible réponse à la phlébotomie ou mauvaise tolérance à la phlébotomie, splénomégalie évolutive, plaquettes >1 000 x 109/L ou leucocytes >10 x 109/L.
Les patients ont été stratifiés en fonction de leur exposition antérieure à l’hydroxycarbamide, de leur âge à l’inclusion (≤60 ou >60 ans) et de l’existence d’événements thromboemboliques antérieurs.
Les groupes de traitement à l’inclusion étaient équilibrés en termes d’âge, de sexe et d’origine ethnique. Dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b (n=127) et dans le bras de traitement témoin (n=127) les valeurs moyennes (± ET) suivantes des caractéristiques des patients ont été relevées: durée de la MV (mois), resp. 12.6 ± 24.70 et 15.7 ± 25.65; charge de l’allèle JAK2V617F (%), resp. 41.9 ± 23.49 et 42.8 ± 24.14; hématocrite (%), resp. 47.8 ± 5.22 et 48.6 ± 5.39; plaquettes (109/l), resp. 537.7 ± 273.08 et 516.8 ± 254.43; leucocytes (109/l), resp. 11.5 ± 4.76 et 11.9 ± 4.88. Douze patients (9.4%) dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et 15 patients (11.8%) dans le bras de traitement témoin avaient une splénomégalie préexistante à l’inclusion.
Les patients vierges de traitement par l’hydroxycarbamide (n=160) ou ayant déjà été traités par l’hydroxycarbamide (n=94) ont été randomisés pour recevoir du ropeginterféron alfa-2b ou de l’hydroxycarbamide. La dose a été augmentée progressivement en fonction de la réponse à la maladie et de la tolérance au traitement (pour le ropeginterféron alfa-2b, de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux semaines). La posologie moyenne après 12 mois de traitement était de 382 (± 141) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2 b.
La réponse hématologique (définie par un hématocrite <45% sans phlébotomie [intervalle d’au moins 3 mois depuis la dernière phlébotomie], des plaquettes <400 x 109/l et des leucocytes <10 x 109/l) après 12 mois de traitement était de 43.1% [53 patients sur 123] dans le bras de traitement ropeginterféron alfa-2b et de 45.6% [57 patients sur 125] dans le bras de traitement témoin. Pour le critère d’évaluation principal composite de l’étude PROUD-PV (réponse hématologique avec un volume splénique normal après 12 mois), la non-infériorité du ropeginterféron alfa-2b par rapport au traitement témoin n’a pu être démontrée (resp. taux de réponse de 21.3% [26 patients sur 122] et de 27.6% [34 patients sur 123]; p=0.2).
Une étude d’extension, ouverte, de phase IIIb (CONTINUATION-PV) a recruté 169 patients adultes qui présentaient une maladie de Vaquez et avaient auparavant participé jusqu’à la fin à l’étude PROUD-PV, dans le but d’évaluer l’efficacité et la sécurité à long terme du ropeginterféron alfa-2b.
Le traitement attribué par randomisation ayant été poursuivi dans le cadre de l’étude CONTINUATION-PV, cette étude ne peut pas être considérée comme une étude prospective randomisée. Il n’a pas été défini de nouvelle hypothèse nulle pour l’étude d’extension, tous les résultats sont donc de nature exploratoire et il est formellement impossible d’en déduire une significativité. Le traitement par ropeginterféron alfa-2b a été poursuivi chez 95 patients (à raison de 50 à 500 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les deux, trois ou quatre semaines). Les posologies moyennes après 36 et 72 mois de traitement (12 mois de traitement dans l’étude PROUD-PV et 24 et 60 mois de traitement dans l’étude d’extension) étaient de 363 (± 149) microgrammes, resp. de 356 (±144) microgrammes pour le ropeginterféron alfa-2b.
Une réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques (définie par un hématocrite <45% sans phlébotomie lors des 3 derniers mois, un nombre de plaquettes <400 x 109/l et un nombre de leucocytes 10 x 109/l, une amélioration des signes d’une splénomégalie cliniquement significative et des symptômes [troubles microvasculaires, prurit, céphalées]) a été mise en évidence chez 50.5% des patients sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et chez 36.8% des patients sous traitement témoin après 24 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 12 mois dans l’étude d’extension). Après 36 et 72 mois de traitement (12 mois dans l’étude PROUD-PV et 24 et 60 mois dans l’étude d’extension), la réponse hématologique complète avec une amélioration des paramètres pathologiques était de 53.7%, resp. 39.8% sous traitement par le ropeginterféron alfa-2b et de 40.3%, resp. 25.8% sous le traitement témoin.
Après 36 et 72 mois de traitement par ropeginterféron alfa-2b, les patients présentaient une différence concernant la charge de l’allèle JAK2V617F (16.6%, resp. 15.5% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; 42.6%, resp. 44.9% sous traitement témoin) et concernant la variation du taux d’allèle JAK2V617F par rapport au taux initial (-25.4%, resp.-26.0% sous traitement par ropeginterféron alfa-2b; -0.2%, resp. +7.3% sous traitement témoin).