Interactions

L'ambrisentan est métabolisé principalement par glucuronoconjugaison (UGT1A9S, UGT2B7S, UGT1A3S) et subit aussi à un plus faible degré une dégradation oxydative, essentiellement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et le CYP3A5. Il est également un faible substrat pour la glycoprotéine P (Pgp).
Les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan à des concentrations jusqu'à 300 µM n'inhibe pas significativement l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. De plus, les études in vitro sur des lignées cellulaires transfectées par les gènes humains de transporteurs ont montré que l'ambrisentan à des concentrations allant jusqu'à 100 µM n'inhibe ni la P-gp, ni les protéines BCRP, MRP2 ou BSEP. Dans les cellules de ces lignées, l'ambrisentan a exercé une faible inhibition in vitro sur l'OATP1B1, l'OATP1B3 et le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP) avec des valeurs de CI50 de 47 µM, 45 µM et ~100 µM respectivement. Des études in vitro sur des hépatocytes de rat et des hépatocytes humains n'ont apporté aucun indice d'une inhibition du NTCP, de l'OATP, de la BSEP ou de la MRP2 par l'ambrisentan. À part cela, l'ambrisentan n'a causé aucune induction de l'expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP dans les hépatocytes de rat.
Dans leur ensemble, les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan aux concentrations cliniquement significatives ne devrait pas avoir d'effets sur l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou sur les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 ou sur le transport via BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.
L'administration concomitante répétée d'ambrisentan et de ciclosporine A (un inhibiteur de la Pgp et de l'OATP) a fait doubler l'exposition à l'ambrisentan chez des volontaires sains. C'est pourquoi la dose d'ambrisentan doit être limitée à 5 mg dans le cas d'une association avec la ciclosporine A (voir « Posologie/Mode d'emploi »). Un effet clinique de l'ambrisentan sur l'exposition à la ciclosporine A n'a pas été observé.
L'administration concomitante d'ambrisentan et de rifampicine (un inhibiteur de l'OATP, un inducteur puissant des CYP3A et 2C19 et un inducteur de la Pgp et des UGT) chez des sujets sains a été associée initialement à une augmentation transitoire de l'exposition à l'ambrisentan (environ du double). À l'état d'équilibre (jour 7 de l'administration concomitante), la rifampicine n'a cependant pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'ambrisentan. Un ajustement de la dose d'ambrisentan n'est pas nécessaire lors d'une administration concomitante de rifampicine, mais les patients doivent être étroitement surveillés au début du traitement à la rifampicine.
L'efficacité et la sécurité de l'ambrisentan en association avec d'autres traitements de l'HTAP (à l'exception de l'association avec tadalafil) n'ont pas été spécifiquement évaluées dans des études cliniques contrôlées chez des patients atteints d'HTAP (voir « Propriétés/Effets », « Efficacité clinique en association avec le tadalafil »).
L'administration concomitante d'ambrisentan et de sildénafil ou de tadalafil (tous deux substrats du CYP3A4) chez des volontaires sains, n'a pas affecté significativement la pharmacocinétique de l'ambrisentan ni celle de l'inhibiteur de la phosphodiestérase.
L'administration de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'ambrisentan à l'état d'équilibre (augmentation de la Cmax et de l'AUC0-∞ en moyenne géométrique de 20.0% et de 35.3% respectivement). Sur la base des résultats de cette étude, aucun ajustement de la dose d'ambrisentan n'est nécessaire lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A.
Dans une étude chez des volontaires sains, l'ambrisentan n'a eu d'effet ni sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre ni sur l'activité anticoagulante de la warfarine. Inversement, la warfarine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan. En outre, chez les patients, l'ambrisentan n'a pas eu d'effet sur la dose hebdomadaire d'anticoagulants de type warfarine, sur le temps de prothrombine (TP) ou sur l'IRN (International Normalized Ratio).
Dans des études cliniques chez des patients atteints d'HTAP, l'administration simultanée d'ambrisentan et d'oméprazole (un inhibiteur du CYP2C19) n'a pas entraîné de modifications significatives de la pharmacocinétique de l'ambrisentan.
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'administration répétée de 10 mg d'ambrisentan une fois par jour n'avait pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol et la noréthistérone. Selon cette étude pharmacocinétique, aucun effet significatif sur l'exposition aux contraceptifs oraux œstroprogestatifs n'est à prévoir avec l'ambrisentan.
In vitro, l'ambrisentan n'a pas eu d'effet inhibiteur sur l'efflux de digoxine passant par la glycoprotéine P (Pgp) et l'administration répétée d'ambrisentan à des volontaires sains n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique d'une dose unique de digoxine (accroissement de la Cmax et de l'AUC0-∞ en moyenne géométrique de 28.5% et de 9.3% respectivement).