Pharmacocinétique

Absorption
L'ambrisentan est rapidement absorbé chez l'homme. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l'ambrisentan sont obtenues généralement en 1.5 h environ après la prise, à jeun ou non. La biodisponibilité absolue n'est pas connue. La Cmax et l'AUC augmentent proportionnellement à la dose dans la fourchette thérapeutique. L'état d'équilibre est généralement atteint après 4 jours de doses répétées.
Une étude sur l'influence de l'alimentation dans laquelle des volontaires sains ont reçu l'ambrisentan à jeun ou après un repas riche en graisses a indiqué une diminution de la Cmax de 12%, tandis que l'AUC demeurait inchangée. Cette diminution du pic de concentration n'est pas cliniquement significative et, par conséquent, l'ambrisentan peut être pris pendant ou en dehors des repas.
Distribution
L'ambrisentan est fortement lié aux protéines plasmatiques. In vitro, l'ambrisentan était lié en moyenne à 98.8% aux protéines plasmatiques et cela indépendamment de la concentration dans la fourchette de 0.2 à 20 microgrammes/ml. L'ambrisentan est lié principalement à l'albumine (96.5%) et dans une moindre mesure, à la glycoprotéine acide alpha1.
La distribution de l'ambrisentan dans les érythrocytes n'est pas particulièrement prononcée, avec un rapport moyen sang/plasma de 0.57 chez l'homme et de 0.61 chez la femme.
Métabolisme
L'ambrisentan est couplé à l'acide glucuronique par plusieurs isoenzymes UGT (UGT1A9S, UGT2B7S et UGT1A3S) pour former le glucuronide d'ambrisentan (13%). L'ambrisentan subit également un métabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A5 et le CYP2C19, pour former le 4-hydroxyméthylambrisentan (21%), lui-même ensuite glucuronoconjugué en 4-hydroxyméthylglucuronide d'ambrisentan (5%). L'ambrisentan est également un faible substrat pour la glycoprotéine P (Pgp). L'affinité de liaison du 4-hydroxyméthylambrisentan au récepteur de l'endothéline humaine est 65 fois plus faible que celle de l'ambrisentan. Par conséquent, aux concentrations observées dans le plasma (environ 20% par rapport aux molécules initiales d'ambrisentan), le 4 hydroxyméthylambrisentan ne devrait pas contribuer à l'activité pharmacologique de l'ambrisentan.
Élimination
L'ambrisentan et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile après le métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. 40% de la dose administrée sont retrouvés sous forme d'ambrisentan inchangé et 21% sous forme de 4-hydroxyméthylambrisentan dans les fèces. Environ 22% d'une dose administrée par voie orale sont retrouvés dans l'urine, dont 3.3% sous forme d'ambrisentan inchangé. La demi-vie d'élimination plasmatique chez l'homme est comprise entre 13.6 et 16.5 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe, âge
Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des volontaires sains et des patients atteints d'HTAP ont révélé que la pharmacocinétique de l'ambrisentan n'est pas significativement influencée par le sexe ou l'âge (voir « Posologie/Mode d'emploi »).
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude de pharmacocinétique n'a été effectuée chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale. L'excrétion de l'ambrisentan par les reins étant toutefois minime, une insuffisance rénale ne devrait pas entraîner d'augmentation importante de l'exposition à l'ambrisentan.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques sévères ni chez ceux présentant une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Les principales voies métaboliques de l'ambrisentan étant la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par la bile, une insuffisance hépatique devrait augmenter l'exposition à l'ambrisentan (Cmax et AUC). L'ampleur de cet effet et d'éventuels autres effets sur la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont cependant pas été évalués.