Données précliniques

Toxicologie générale
Lors de l’administration chronique de l’ambrisentan et d’autres ARE, des inflammations et des modifications de l’épithélium des fosses nasales et/ou des cornets nasaux ont été observées chez le rongeur au stade adulte et au stade juvénile et, dans une moindre mesure, chez le chien.
Mutagénicité et carcinogénicité
La génotoxicité de l’ambrisentan a été évaluée dans de nombreuses études in vitro et in vivo. L’ambrisentan s’est avéré clastogène à fortes concentrations dans des tests sur des cellules de mammifères dans des conditions in vitro. L’ambrisentan n’a pas été mutagène chez les bactéries et n’a montré aucun indice de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études in vivo.
Génotoxicité
Des études sur l’administration orale quotidienne de la substance à des rats et à des souris pendant une période de 2 ans n’ont fourni aucun indice suggérant un potentiel cancérigène. Une légère augmentation de l’incidence de fibro-adénomes de la glande mammaire – une tumeur bénigne – a été observée chez les rats mâles. Ces tumeurs n’ont été observées qu’avec les doses les plus élevées.
Toxicité sur la reproduction
Un lien a été établi entre le développement d’une atrophie tubulaire testiculaire ou d’une stérilité chez des rongeurs et l’administration chronique d’ARE. Des cas d’atrophie tubulaire testiculaire ont été observés dans des études de fertilité chez le rat mâle après administration orale d’ambrisentan. Il n’a pas été observé d’effets homogènes sur le nombre de spermatozoïdes, la motilité des spermatozoïdes, les performances d’accouplement ou la fertilité. Une atrophie tubulaire testiculaire (focale/multifocale ou diffuse) a aussi été constatée dans une étude chez le rat, la souris et le chien avec des doses répétées.
La tératogénicité est un effet de classe des ARE. L’action de l’ambrisentan sur le développement embryo-fœtal a été évaluée chez le rat et le lapin après administration orale aux jours 6 à 17 de la gestation. Chez les deux espèces d'animaux, des anomalies ont été observées sous toutes les doses au niveau de la mandibule, de la langue et/ou du palais. De plus, l'étude sur les rats a révélé une incidence accrue de défauts du septum interventriculaire, de défauts de vaisseaux du tronc, d'anomalies de la thyroïde et du thymus, d'ossifications supplémentaires de l'os basisphénoïde et une incidence accrue de fœtus portant l'artère ombilicale à gauche au lieu de la porter à droite.
Chez de jeunes rats qui ont reçu de l’ambrisentan par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance, une diminution du poids du cerveau (de -3 % à -8 %) sans modification morphologique, neurologique ou comportementale ainsi qu’une réduction de la longueur des cubitus ont été relevées après observation de bruits respiratoires, d’une apnée et d’une hypoxie. La pertinence clinique de ces résultats pour la population pédiatrique n’est pas entièrement élucidée ; toutefois, l’hypoxie était associée à une apnée induite mécaniquement qui, vu le développement en fonction de l’âge de l’oropharynx humain, ne peut être considérée comme un risque éventuel que chez de très jeunes enfants (âgés de 0 à 3 ans) (voir sous « Posologie/Mode d’emploi »; « Instructions posologiques particulières: Enfants et adolescents »). Une incidence plus élevée de membranes pupillaires persistantes a également été constatée. On suppose néanmoins qu’il n’y a aucun risque chez le nouveau-né ou l’enfant car normalement, les structures oculaires correspondantes disparaissent déjà in utero.