Mises en garde et précautions

Troubles de la fonction hépatique
Des taux accrus d'enzymes hépatiques ont été observés sous antagonistes des récepteurs d'endothéline (ARE) (voir « Propriétés/Effets, Pharmacodynamique »). La fonction hépatique (aminotransférases) devrait donc être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Ambrisentan OrPha et faire l'objet d'une surveillance par la suite si cliniquement indiqué.
Le traitement par Ambrisentan OrPha ne doit pas être instauré si les taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) dépassent le triple de la limite supérieure de la normale (voir « Contre-indications »).
Le risque d'une augmentation des aminotransférases sous ambrisentan est supérieur chez les patients présentant une insuffisance cardiaque droite cliniquement significative ou une affection hépatique préexistante, en cas d'antécédent d'élévation des aminotransférases due à des médicaments ainsi que chez les patients traités par des médicaments susceptibles de faire augmenter les taux d'aminotransférases. Les aminotransférases doivent être surveillées régulièrement chez ces patients.
Le traitement par Ambrisentan OrPha doit être arrêté si une augmentation cliniquement significative du taux des aminotransférases se développe chez le patient ou si une augmentation du taux des aminotransférases s'accompagne de signes et de symptômes d'une atteinte hépatique (p. ex. ictère). Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique, la reprise du traitement par Ambrisentan OrPha peut être envisagée après normalisation des enzymes hépatiques.
Il est connu que des atteintes du foie et des hépatites auto-immunes peuvent se développer chez les patients souffrant d'HTAP. Des auto-anticorps sont souvent présents en cas d'HTAPI. On a rapporté sous ambrisentan des cas d'hépatite auto-immune, des cas d'exacerbations d'hépatite auto-immune préexistante et des cas d'altérations du foie. On ignore cependant comment l'ambrisentan est impliqué dans ces événements.
La prudence est donc de rigueur et les patients sous ambrisentan en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer des altérations du foie doivent être régulièrement surveillés cliniquement en ce qui concerne les altérations du foie. Le traitement d'une hépatite auto-immune préexistante doit être optimisé avant l'initiation d'un traitement par l’ambrisentan. Si le patient développe des signes d'hépatite ou souffre d'une exacerbation d'une hépatite auto-immune préexistante, l'administration d'ambrisentan doit être immédiatement arrêtée.
D'autres ARE sont associés à des taux accrus d'aminotransférases (ASAT, ALAT), à une hépatotoxicité et à des cas d'insuffisance hépatique (voir «Effets indésirables»).
Chez les patients qui développent des troubles de la fonction hépatique après le début du traitement par l'ambrisentan, une exploration complète des causes de ces dommages hépatiques est nécessaire. L'administration d'ambrisentan doit être arrêtée dans les cas suivants:
·si les taux d'aminotransférases augmentent à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale ou
·si l'augmentation des taux d'aminotransférases est associée à une augmentation du taux de bilirubine à plus du double de la limite supérieure de la normale ou
·si elle est associée à des signes ou symptômes de troubles de la fonction hépatique pour laquelle d'autres causes sont exclues.
Modifications hématologiques
L'ambrisentan a été associé à des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite qui ont parfois entraîné une anémie exigeant dans certains cas une transfusion sanguine. Dans des études cliniques, des diminutions des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées dans les premières semaines du traitement. Ensuite, les valeurs se sont en général stabilisées. Dans les études contrôlées par placebo sur 12 semaines, la diminution moyenne d'hémoglobine observée entre le début et la fin du traitement chez les patients sous ambrisentan était de l'ordre de 0.8 g/dl (voir « Effets indésirables », « Efficacité clinique »). La réduction moyenne de la concentration d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (de 0.9 à 1.2 g/dl) s'est maintenue pendant 4 ans dans la phase d'extension en ouvert de l'étude pivotale de phase III.
L'instauration du traitement par Ambrisentan OrPha n'est pas recommandée chez les patients présentant une anémie cliniquement significative. La mesure des valeurs d'hémoglobine et/ou d'hématocrite est recommandée un mois après le début du traitement par Ambrisentan OrPha, puis à intervalles réguliers selon la pratique clinique usuelle. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine et/ou du taux d'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.
L'incidence des anémies était plus élevée en cas de co-administration d'ambrisentan et de tadalafil en comparaison à chacune des monothérapies; elle était de 15 % en cas d'administration d'ambrisentan avec le tadalafil, par rapport à 7 % avec l'ambrisentan en monothérapie et 11 % avec le tadalafil en monothérapie.
Rétention hydrique
Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris l'ambrisentan. Les œdèmes périphériques pourraient aussi être une conséquence clinique de l'HTAP. Dans l'analyse combinée des études pivotales à court terme, les incidences observées avec le placebo, la dose de 5 mg et la dose de 10 mg étaient de 4 %, 33 % et 42 % respectivement dans le groupe des patients âgés de ≥65 ans et de 13 %, 14 % et 26 % respectivement dans le groupe des patients de moins de 65 ans.
Dans les études cliniques à court terme, un œdème périphérique a été observé plus souvent sous 10 mg d'ambrisentan ((28%) sous 10 mg en comparaison à (19%) sous 5 mg et (11%) sous placebo) (voir « Effets indésirables »).
Des cas de rétention hydrique survenant dans les premières semaines après le début du traitement par l'ambrisentan ont été rapportés depuis la commercialisation. Certains des patients concernés ont nécessité la mise en route d'un traitement diurétique ou une hospitalisation pour contrôler le bilan hydrique ou à cause d'une insuffisance cardiaque décompensée. Dans le cas où les patients auraient une surcharge volumique préexistante, celle-ci devra être traitée de façon adéquate avant qu'un traitement avec ambrisentan soit initié.
En cas de rétention hydrique cliniquement significative avec ou sans prise de poids, une évaluation approfondie devra être menée afin d'en déterminer la cause (p. ex. ambrisentan ou insuffisance cardiaque) et décider de la nécessité ou non d'instaurer un traitement spécifique ou d'arrêter le traitement par l'ambrisentan.
L'incidence des œdèmes était plus élevée en cas de co-administration d'ambrisentan et de tadalafil en comparaison à chacune des monothérapies; l'incidence des œdèmes était de 45 % en cas d'administration d'ambrisentan avec le tadalafil, par rapport à une incidence des œdèmes périphériques de 38 % avec l'ambrisentan en monothérapie et de 28 % avec le tadalafil en monothérapie. Les œdèmes sont apparus le plus souvent au cours du premier mois de traitement.
Maladie veino-occlusive pulmonaire
Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés après l'utilisation de substances vasodilatatrices telles que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline chez des patients souffrant d'une maladie veino-occlusive pulmonaire.
Si des patients développent un œdème pulmonaire aigu lors d'un traitement à l'ambrisentan, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire doit être considérée.
Fibrose pulmonaire idiopathique
L'ambrisentan n'est pas homologué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire (voir « Propriétés/Effets», rubrique « Efficacité clinique »).
Colorants
Ce médicament contient le colorant azoïque complexe rouge allura-aluminium E129, qui peut provoquer des réactions allergiques. Les patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique, aux antirhumatismaux ou aux antalgiques (inhibiteurs des prostaglandines) ne doivent donc pas prendre Ambrisentan OrPha.
Excipients
Ambrisentan OrPha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Ambrisentan OrPha contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».