Propriétés/Effets

Code ATC
A10BJ01
Mécanisme d'action
L'exénatide est un agoniste du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) présentant plusieurs des actions anti-hyperglycémiantes du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). La séquence d'acides aminés de l'exénatide est partiellement identique à celle du GLP-1 humain. In vitro, l'exénatide se lie au récepteur humain connu du GLP-1 et l'active. Son mécanisme d'action implique l'AMP cyclique et/ou d'autres voies de signalisation intracellulaire.
L'exénatide augmente de façon dépendante du glucose la synthèse et la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Lorsque la glycémie baisse, la sécrétion d'insuline diminue et, de ce fait, le risque potentiel d'hypoglycémie est réduit (voir «Mises en garde et précautions»). Quand l'exénatide était associé à la metformine et/ou à une thiazolidinedione, aucune augmentation de l'incidence des hypoglycémies n'a été observée en comparaison au placebo associé à la metformine et/ou à une thiazolidinedione. Ceci peut être dû à un mécanisme insulinotrope dépendant du glucose (voir «Mises en garde et précautions»).
L'exénatide inhibe la sécrétion de glucagon, connue pour être anormalement élevée dans le diabète de type 2. Des concentrations plus faibles de glucagon conduisent à une diminution de la production hépatique de glucose. En réponse à une hypoglycémie, l'exénatide n'inhibe cependant pas la réponse normale du glucagon ni l'action d'autres hormones.
Il a été montré que l'exénatide ralentit quelque peu la vidange gastrique, diminuant ainsi la vitesse avec laquelle le glucose alimentaire parvient dans la circulation. L'importance clinique de cette observation n'est pas claire.
Une diminution de la prise alimentaire due à une diminution de l'appétit et à une augmentation de la sensation de satiété a été montrée lors de l'administration d'exénatide. Cet effet est indépendant des nausées.
Pharmacodynamique
L'exénatide améliore le contrôle glycémique des patients souffrant de diabète de type 2 en diminuant de façon immédiate et à long terme la glycémie post-prandiale et la glycémie à jeun. Bydureon BCise a un profil pharmacocinétique approprié pour une administration hebdomadaire.
Efficacité clinique
L'efficacité de 5 µg et 10 µg d'exénatide deux fois par jour (Byetta) a été démontrée. Les résultats de 5 études cliniques à long terme de Bydureon sont présentés ci-dessous. Ces études ont inclus 1 628 sujets (804 traités par Bydureon), 54 % étaient des hommes et 46 % des femmes, 281 sujets (dont 141 traités par Bydureon) étaient âgés de 65 ans et plus. Deux études contrôlées supplémentaires réalisées avec Bydureon BCise, auto-injecteur incluaient 739 patients (dont 410 traités par Bydureon BCise); 58,5 % étaient des hommes et 41,5 % des femmes, 125 sujets (16,9 %) étaient âgés de 65 ans ou plus.
Contrôle glycémique
Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée)
Dans deux études, Bydureon 2 mg hebdomadaire a été comparé à l'exénatide 5 µg deux fois par jour (Byetta, initialement 5 µg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 10 µg deux fois par jour).
Une des études a duré 24 semaines (N = 252) et l'autre étude a duré 30 semaines (N = 295). Durant la période d'extension ouverte, tous les patients ont reçu Bydureon 2 mg hebdomadaire pour une période supplémentaire de 22 semaines (N = 243). Dans ces deux études, des baisses de l'HbA1c ont été manifestes dans les deux groupes de traitement dès la première mesure de l'HbA1c (semaine 4 ou 6).
Bydureon a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport aux patients qui avaient reçu l'exénatide deux fois par jour (Byetta), avec p <0,0001 dans l'étude de 24 semaines et p <0,05 dans l'étude de 30 semaines (Tableau 2).
Un effet cliniquement significatif sur l'HbA1c a été observé chez les patients traités par Bydureon ou par l'exénatide deux fois par jour (Byetta), indépendamment du traitement antidiabétique de fond dans les deux études.
Dans les deux études, un nombre statistiquement significativement plus élevé de patients traités par Bydureon que de patients traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ont obtenu une réduction de l'HbA1c, à ≤7 % dans une étude et à <7 % dans l'autre (respectivement p <0,05 et p ≤0,0001).
Les patients traités par Bydureon et ceux traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ont tous présenté une perte de poids par rapport au poids initial. La différence entre les deux bras de traitement n'était pas significative.
Des réductions supplémentaires d'HbA1c et une perte de poids durable ont été observées sur au moins 52 semaines chez les patients ayant terminé l'étude contrôlée de 30 semaines et l'extension d'étude non contrôlée.
Bydureon BCise, auto-injecteur
Une étude ouverte de 28 semaines a comparé Bydureon Bcise à l'exénatide deux fois par jour (Byetta) chez des patients souffrant de diabète de type 2 qui avaient suivi au préalable uniquement un programme incluant régime alimentaire et activité physique ou dont la glycémie était déjà stabilisée par un traitement hypoglycémiant oral. Bydureon Bcise était supérieur à l'exénatide deux fois par jour (Byetta) en ce qui concerne la baisse de l'HbA1c de la valeur initiale à la semaine 28 (Tableau 2).
Tant les patients ayant reçu Bydureon BCise que les patients traités par l'exénatide deux fois par jour (Byetta) ont atteint une réduction du poids à la semaine 28 comparée à la valeur initiale (Tableau 2). La différence entre les deux groupes de traitement n'était pas significative. Les réductions de poids se sont maintenues jusqu'à la semaine 52.
Tableau 2. Résultats de la comparaison de Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) ou Bydureon BCise auto-injecteur avec l'exénatide deux fois par jour (Byetta) (patients en intention de traiter)

SE= standard error = erreur type, N = nombre de patients par groupe de traitement, IC = intervalle de confiance
* p< 0,05.
** p <0,0001 statistiquement significatif versus exénatide 10 µg 2×/j.
*** Valeur de p < 0,01
1 Tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.
2 Valeurs moyennes des moindres carrés.
3 Last Observation Carried Forward (LOCF) (dernière observation relevée).
Une étude d'une durée de 26 semaines au cours de laquelle Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) 2 mg a été comparé à l'insuline glargine une fois par jour chez des patients ayant un contrôle glycémique insuffisant avec la metformine seule ou la metformine et une sulfonylurée. Une diminution significative de l'HbA1c a été observée sous les deux traitements (p <0,001) ; la variation de l'HbA1c a cependant été plus importante sous Bydureon que sous l'insuline glargine (p= 0,017).
En comparaison avec le traitement par l'insuline glargine, le traitement par Bydureon s'est accompagné d'une baisse significative du poids corporel (p <0,001) et a été associé à moins d'épisodes hypoglycémiques (Tableau 3).
Tableau 3. Résultats d'une étude de 26 semaines avec Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) versus insuline glargine (patients en intention de traiter)

SE= standard error = erreur standard.
* p <0,05, différence statistiquement significative versus insuline glargine.
¹ La dose d'insuline glargine était titrée pour obtenir une glycémie cible de 4,0 à 5,5 mmol/l (72 à 100 mg/dl). La dose moyenne d'insuline glargine en début de traitement était de 10,1 UI/jour. La dose moyenne d'insuline atteinte à la semaine 26 était de 31,1 UI/jour pour les patients qui recevaient de l'insuline glargine.
Dans une étude de 26 semaines en double aveugle, Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) était comparé aux doses maximales quotidiennes de sitagliptine et de pioglitazone chez des patients traités également par la metformine. Tous les groupes de traitement présentaient une réduction significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. Bydureon s'est révélé supérieur à la sitagliptine (p <0,0001) comme à la pioglitazone (p <0,0165) en termes de variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale.
Bydureon a entraîné des réductions de poids significativement plus importantes que la sitagliptine (p= 0,000 2). Les patients traités par la pioglitazone ont pris du poids (p <0,0001) (Tableau 4). Dans le cadre d'une étude de 26 semaines, N = 134 patients ont reçu Bydureon en plus d'un traitement existant par une thiazolidinedione, avec ou sans metformine. La variation de l'HbA1c observée correspondait à celle observée au cours des études antérieures.
Des résultats comparables sont disponibles pour Bydureon BCise: dans le cadre d'une étude ouverte de 28 semaines (traitement oral, en aveugle) Bydureon Bcise a été comparé à la sitagliptine et à un placebo chez des patients qui prenaient également tous les jours de la metformine ≥1500 mg. Bydureon BCise était supérieur aussi bien à la sitagliptine qu'au placebo en ce qui concerne la réduction de la valeur de l'HbA1c, de la valeur initiale à la semaine 28 (Tableau 5).
Tableau 4. Résultats d'une étude de 26 semaines avec Bydureon (formulation aqueuse d'exénatide à libération prolongée) versus sitagliptine et versus pioglitazone en association avec la metformine (patients en intention de traiter)

SE= standard error = erreur standard.
Tableau 5. Résultats d'une étude de 28 semaines avec Bydureon BCise versus sitagliptine et placebo en association avec la metformine (patients en intention de traiter modifiée1)

N = nombre de patients par groupe de traitement, SE (standard error) = erreur type, IC = intervalle de confiance.
* Valeur de p < 0,05,
** Valeur de p < 0,01,
# Valeur de p nominale < 0,05,
§ Valeur de p nominale < 0,001.
1 Tous les patients randomisés ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude.
2 Valeurs moyennes des moindres carrés.
3 Last Observation Carried Forward (LOCF) (dernière observation relevée).
Poids corporel
Une réduction du poids corporel par rapport au poids à l'inclusion a été observée dans toutes les études avec l'exénatide à libération prolongée. Cette réduction du poids a été observée chez les patients traités par exénatide à libération prolongée indépendamment de la présence de nausées, bien que la réduction ait été plus importante dans le groupe ayant des nausées (réduction moyenne pour Bydureon de –2,9 kg à –5,2 kg pour les patients ayant des nausées, par rapport à une réduction de –2,2 kg à –2,9 kg pour ceux qui n'avaient pas de nausées et pour Bydureon BCise -1,9 kg à -5,2 kg avec des nausées par rapport à -1,0 kg à -2,9 kg sans nausées).
Le pourcentage de patients ayant présenté une perte de poids associée à une diminution de l'HbA1c était compris entre 70 % et 79 % (le pourcentage de patients ayant présenté une diminution de l'HbA1c était compris entre 88 % et 96 %).
Glucose plasmatique/sérique
Le traitement avec l'exénatide à libération prolongée a conduit à des diminutions significatives de la glycémie à jeun. Ces diminutions ont été observées dès 4 semaines. De plus, des diminutions des concentrations postprandiales ont également été observées. L'amélioration des concentrations plasmatiques de glucose mesurées à jeun s'est maintenue sur 52 semaines.