Pharmacocinétique

La propivérine est presque totalement absorbée à partir du tractus gastro-intestinal. Elle subit un premier passage métabolique extensif. Ses effets sur les cellules des muscles lisses vésicaux sont dus au composé parent ainsi qu'à ses trois métabolites actifs, qui sont rapidement excrétés par l'urine.
Absorption
Après administration orale de Mictonorm 30 mg, la propivérine est absorbée à partir du tractus gastro-intestinal avec un pic plasmatique atteint après 9,9 heures. La biodisponibilité absolue moyenne de Mictonorm 30 mg est de 60,8 ± 17,3% [moyenne arithmétique ± SD pour ASC0-∞ (per os) / ASC0-∞ (voie i.v.)].
La prise d'aliment n'influe pas sur la pharmacocinétique de la propivérine.
La biodisponibilité de la propivérine observée après le repas a été évaluée à 99% de sa valeur chez le sujet à jeun. L'administration de la gélule à libération modifiée a entraîné un pic de concentration plasmatique (Cmax) d'environ 70 ng/ml après 9,5 heures. Les valeurs de Cmax de son principal métabolite, la propivérine N-oxyde, ont été en légère augmentation avec la prise d'aliment (f = 1,26) alors que l'importance de l'absorption est restée inchangée. La propivérine N-oxyde a présenté pour tous les paramètres pharmacocinétiques des intervalles de confiance à 90% situés à l'intérieur des limites acceptables.
Une adaptation posologique en fonction de la prise d'aliment n'est pas nécessaire.
Distribution
Après l'administration de Mictonorm 30 mg, l'état stationnaire est atteint après 4 à 5 jours à un niveau de concentration supérieur à celui obtenu après administration d'une seule dose (Cmoyenne = 71 ng/ml).
Le volume de distribution a été évalué chez 21 volontaires sains après administration par voie i.v. de chlorhydrate de propivérine comme ayant varié de 125 à 473 l (moyenne de 279 l), indiquant qu'une grande quantité de la propivérine disponible est distribuée aux compartiments périphériques. La liaison aux protéines plasmatiques est de 90 à 95% pour le composé parent et d'environ 60% pour son métabolite principal.
Caractéristiques pharmacocinétiques (moyenne géométrique, domaine ± SD) de la propivérine chez 10 volontaires sains après administration d'une dose unique de chlorhydrate de propivérine 30 mg et de chlorhydrate de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée:

Concentrations plasmatiques de propivérine chez 10 volontaires sains après administration d'une dose unique de chlorhydrate de propivérine 30 mg et de chlorhydrate de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée:

Caractéristiques à l'état stationnaire de la propivérine suivant l'administration à 24 volontaires sains de doses multiples de chlorhydrate de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée à raison d'une fois par jour pendant 7 jours:

* PTF: fluctuations pics/creux
Concentrations plasmatiques de propivérine au jour 7 et niveaux des creux pendant le traitement à la suite de l'administration à 24 volontaires sains de doses multiples de chlorhydrate de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée à raison d'une fois par jour pendant 7 jours:

Métabolisme
La propivérine est largement métabolisée par les enzymes intestinales et hépatiques. La voie métabolique primaire implique l'oxydation du N-pipéridyle et est relayée par le CYP 3A4 et les monooxydases flaviniques (FMO) 1 et 3. Elle mène à la formation du N-oxyde, beaucoup moins actif, et dont la concentration plasmatique excède grandement celle de la substance parent. Quatre métabolites ont été identifiés dans l'urine, dont trois sont pharmacologiquement actifs et peuvent contribuer à l'effet thérapeutique.
In vitro, une légère inhibition des CYP 3A4 et CYP 2D6 peut être décelée. Elle a lieu à des concentrations dépassant de 10 à 100 fois les concentrations plasmatiques thérapeutiques.
Élimination
A la suite de l'administration à des volontaires sains d'une dose orale de 30 mg de chlorhydrate de propivérine marqué au 14C, 60% de la radioactivité a été retrouvée dans l'urine et 21% a été retrouvée dans les fèces après 12 jours. Moins d'1% d'une dose orale est excrétée dans l'urine sans n'avoir subi aucune modification. La clairance totale moyenne après l'administration d'une dose unique de 30 mg est de 371 ml/min (valeurs comprises entre 191 à 870 ml/min).
Linéarité/non-linéarité
Les paramètres pharmacocinétiques de la propivérine à la suite d'une administration orale de 10 à 45 mg de chlorhydrate de propivérine sont une fonction linéaire de la dose.
Corrélation entre la dose orale de propivérine à libération modifiée et l'ASC-∞ qui en résulte:

Corrélation entre la dose orale de propivérine à libération modifiée et la Cmax qui en résulte:

Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les paramètres pharmacocinétiques à l'état stationnaire se sont révélés similaires chez 12 patients qui présentaient des troubles de la fonction hépatique due à une stéatohépatite et chez 12 autres patients témoins sains. Aucune donnée concernant l'insuffisance hépatique sévère n'est disponible.
Troubles de la fonction rénale
Une insuffisance rénale sévère ne modifie pas de manière significative les caractéristiques de la propivérine et de son principal métabolite, la propivérine N-oxyde, comme le montre une étude portant sur l'administration d'une dose unique à 12 patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. Aucune adaptation posologique n'est à recommander.
Patients âgés
Une comparaison des concentrations plasmatiques minimales à l'état stationnaire ne révèle aucune différence entre des patients âgés (60 à 85 ans, moyenne de 68 ans) et des sujets jeunes et sains. Le rapport médicament parent/métabolite reste inchangé chez les patients âgés, ce qui tend à prouver que la transformation métabolique de la propivérine en son métabolite principal, la propivérine N-oxyde, ne dépend pas de l'âge ni d'un stade limitant de l'excrétion totale.
Comme la bioéquivalence de chlorhydrate de propivérine 15 mg comprimés enrobés administré 3 fois par jour et du chlorhydrate de propivérine 45 mg gélules à libération modifiée une fois par jour a été établie par une étude menée dans le respect des bonnes pratiques cliniques, on peut en tirer une conclusion identique pour les gélules de Mictonorm 30 mg.
Patients atteints d'un glaucome
Le traitement par Mictonorm 30 mg n'entraînera pas d'augmentation de la pression intraoculaire chez des patients atteints d'un glaucome à angle ouvert et à angle fermé traité (contrôlé). C'est ce qui ressort de 2 études contrôlées par placebo portant sur chlorhydrate de propivérine 15 mg comprimés enrobés administré 3 fois par jour pendant 7 jours.