Pharmacocinétique

Absorption
Déférasirox comprimés pelliculés est une formulation au dosage ajusté de déférasirox avec une biodisponibilité 36% plus élevée que celle de la formulation de déférasirox comprimés dispersibles. Après ajustement du dosage, la formulation en comprimés pelliculés (dosage de 360 mg) était équivalente, en ce qui concerne l'aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) à jeun, à déférasirox comprimés dispersibles (dosage de 500 mg). La Cmax était augmentée de 30% (IC à 90%: 20,3%–40,0%), mais l'analyse de l'exposition-effet n'a toutefois pas indiqué la présence d'effets cliniques significatifs dus à une telle augmentation.
Après prise orale, le déférasirox (sous forme de comprimés dispersibles) est résorbé et atteint un pic plasmatique (tmax) après une durée médiane d'environ 1,5–4 heures. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox (sous forme de comprimés dispersibles) correspondait à environ 70% de la valeur après administration intraveineuse. La biodisponibilité absolue du déférasirox provenant des comprimés pelliculés n'a pas été établie. La biodisponibilité du déférasirox provenant de déférasirox comprimés pelliculés était 36% plus élevée que celle provenant de déférasirox comprimés dispersibles.
Une étude concernant l'effet de l'alimentation sur l'administration des comprimés pelliculés chez des volontaires sains à jeun, au cours d'un repas pauvre (teneur en lipides <10% des calories) ou riche en lipides (teneur en lipides >50% des calories), laissait supposer une faible diminution de l'AUC et de la Cmax après un repas pauvre en lipides (resp. de 11% et 16%). Après un repas riche en lipides, l'AUC et la Cmax étaient augmentées (resp. de 18% et 29%). L'élévation de la Cmax suite au changement de la formulation et en raison de l'effet d'un repas riche en lipides peut être additive. Il est par conséquent recommandé de prendre déférasirox à jeun ou avec un repas léger.
Distribution
Le déférasirox est fortement (à 99%) lié aux protéines plasmatiques – presque exclusivement à l'albumine sérique – et présente un petit volume de distribution de l'ordre de 14 l chez l'adulte.
Métabolisme
La glucuronoconjugaison, suivie d'une excrétion biliaire, constitue la principale voie du métabolisme du déférasirox. Le déférasirox est glucuronidé principalement par l'UGT1A1 et dans une moindre mesure par l'UGT1A3. Le métabolisme (oxydatif) du déférasirox catalysé par le CYP450 semble n'avoir qu'une importance mineure. Une déconjugaison des glucuronides dans l'intestin avec réabsorption consécutive (circulation entéro-hépatique) se produit vraisemblablement. Dans une étude conduite chez des volontaires sains, l'administration de cholestyramine a entraîné une diminution de l'exposition (AUC) au déférasirox de 45% après l'administration d'une dose unique de déférasirox.
Élimination
Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84% de la dose reçue). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose, 6% sous forme de déférasirox hydroxylé). La demi-vie d'élimination (t½) est de 8 à 16 heures.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique du déférasirox n'est pas proportionnelle à la dose.
Aucune donnée n'a été recueillie concernant la proportionnalité à la dose à l'état d'équilibre avec déférasirox comprimés pelliculés. Le facteur d'accumulation de 1,3 à 2,3 doit cependant également être utilisé pour les comprimés pelliculés, car la différence entre déférasirox comprimés dispersibles et déférasirox comprimés pelliculés se limite à la phase d'absorption.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles des fonctions hépatique et rénale
Le comportement pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance rénale.
L'AUC moyenne du déférasirox était augmentée de 16% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et de 76% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) par rapport à l'AUC observée chez 6 sujets présentant une fonction hépatique normale.
La Cmax moyenne du déférasirox a été augmentée de 22% chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée par rapport à la Cmax observée chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. Les effets en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child- Pugh C) n'ont été évalués que chez un sujet.
Patients âgés
La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients âgés (plus de 65 ans).
Enfants et adolescents
L'exposition totale était plus faible chez les adolescents (12 à 18 ans) et les enfants (2 à 11 ans) que chez les adultes après une dose unique ou des doses répétées de déférasirox. Chez les enfants de moins de 6 ans, l'exposition correspondait à environ 50% de celle de l'adulte.
Chez les personnes de sexe féminin, la clairance apparente du déférasirox n'était pas cliniquement significativement différente par rapport aux sujets de sexe masculin.