Mises en garde et précautions

La décision d'utiliser un traitement par un chélateur du fer doit tenir compte du rapport bénéfice-risque individuel (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Des événements tels qu'insuffisance rénale, hémorragies gastro-intestinales potentiellement fatales et décès sont survenus plus fréquemment chez les patients atteints de SMD (syndrome myélodysplasique) et chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes traités par le déférasirox. Etant donné que ces événements surviennent plus fréquemment chez les patients susmentionnés que chez les patients plus jeunes, il est difficile de conclure à un lien de causalité avec le déférasirox. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque devra être soigneusement évalué avant de commencer le traitement par un chélateur. Selon les directives relatives au SMD, un traitement par un chélateur du fer n'est recommandé que chez les patients nécessitant des transfusions régulières et présentant un risque de SMD faible et une espérance de vie supérieure à 1 an.
Des précautions doivent être observées lors d'un traitement par Deferasirox Accord chez les patients présentant des troubles de la glucuronidation d'origine génétique.
Reins
Au cours d'études cliniques, on a observé une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique chez une partie des patients traités par le déférasirox. Dans une de ces études cliniques, une augmentation de la créatinine sérique de >33% lors de deux mesures consécutives a été constatée chez 38% des patients sous déférasirox et chez 14% des patients sous déféroxamine. Après la commercialisation du déférasirox, il a été fait état de cas d'insuffisance rénale aiguë (également des cas nécessitant une dialyse), d'issue parfois fatale.
Dans les cas avec issue fatale, si on ne peut pas totalement exclure qu'il y ait un lien entre le déférasirox et la perturbation de la fonction rénale, il est toutefois probable que le décès de ces patients très malades soit une conséquence de leurs maladies de base. Le fait qu'on ait observé une amélioration de la fonction rénale après interruption du traitement dans la plupart des cas n'entraînant pas d'issue fatale, suggère qu'il y a implication du déférasirox dans l'insuffisance rénale aiguë.
Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique et/ou la clairance de la créatinine à deux reprises avant le début du traitement. Durant le premier mois de traitement, ou après une modification du traitement, il faut contrôler la créatinine sérique chaque semaine, puis chaque mois. On testera la protéinurie chaque mois. Les patients insuffisants rénaux et les patients sous médicaments pouvant affecter la fonction rénale peuvent présenter un risque élevé de complications.
Des cas de tubulopathie rénale sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox. La plupart de ces patients étaient des enfants et des adolescents présentant une bêta-thalassémie et un taux sérique de ferritine <1500 microgrammes/l.
Si des particularités apparaissent pour les niveaux des marqueurs pour la fonction rénale tubulaire et/ou en cas d'indication clinique correspondante, une réduction posologique ou une interruption du traitement peut être envisagée.
Des cas d'insuffisance rénale par nécrose tubulaire sont survenus au cours d'un traitement par le déférasirox.
La survenue d'une acidose métabolique a été rapportée au cours du traitement par le déférasirox après la commercialisation. La plupart de ces patients avaient une insuffisance rénale, une tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi), une diarrhée ou des états dans lesquels un déséquilibre acido-basique est une complication éventuelle connue. Dans ces groupes de patients, l'équilibre acido-basique doit être contrôlé en cas d'indication clinique. Chez les patients développant une acidose métabolique, un arrêt du traitement par déférasirox doit être envisagé.
Chez les patients souffrant de diarrhées ou de vomissements, on veillera à une hydratation suffisante.
Chez les patients adultes, la dose journalière de déférasirox peut être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente de façon non progressive de >33% au-dessus de la valeur moyenne des deux mesures réalisées avant traitement, lors de deux mesures consécutives, et que ce changement ne peut pas être attribué à une autre cause (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les enfants et les adolescents, la dose doit être réduite de 7 mg/kg si la créatinine sérique augmente au-dessus de la limite supérieure de la norme pour l'âge lors de deux mesures consécutives.
On sera attentif au fait que dans des études cliniques, 11% des patients ont dû recourir à de tels ajustements posologiques en raison d'une augmentation de la créatinine sérique. Chez la plupart des patients, chez qui il a fallu diminuer la dose, le taux de créatinine sérique n'est pas revenu à sa valeur initiale. Chez 60% des patients ayant diminué la dose, le taux de créatinine sérique est resté de >33% plus élevé, sans augmentation ultérieure.
Si la créatinine sérique augmente de façon progressive, le traitement par déférasirox sera interrompu. Le traitement par déférasirox sera également interrompu si la créatinine sérique reste à un niveau supérieur à 33% ou si la clairance de la créatinine descend en dessous de la norme pour l'âge du patient. La reprise du traitement doit être considérée en fonction de la situation clinique individuelle.
Foie
Déférasirox n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Des valeurs hépatiques élevées ont été observées chez des patients traités par le déférasirox. Le traitement par le déférasirox n'a été instauré que chez des patients dont les taux de transaminases hépatiques n'excédaient pas 5 fois la limite supérieure de la normale avant le début du traitement. De tels taux de transaminases n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du déférasirox. Le déférasirox est éliminé essentiellement par glucuronidation et est métabolisé dans une très faible mesure (environ 8%) par les enzymes oxydatives du cytochrome P450 (voir «Pharmacocinétique»).
Durant les études cliniques, une élévation des transaminases de plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement observée (0,3%). Des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché du déférasirox, dont certains d'issue fatale. Des cas sévères accompagnés de modifications de l'état de conscience peuvent survenir dans le cadre d'une encéphalopathie hyperammoniémique chez des patients traités par le déférasirox, notamment chez les enfants. Il est conseillé de considérer la présence d'une encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients qui développent une altération de l'état mental inexpliquée au cours d'un traitement par déférasirox et de déterminer les taux d'ammoniaque. Chez les patients qui souffrent de pertes liquidiennes (telles que diarrhée ou vomissements), en particulier chez les enfants atteints de maladies aigues, il faut veiller à un apport liquidien suffisant. La plupart des cas d'insuffisance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris des maladies hépatiques chroniques déjà existantes (telles que cirrhose du foie et hépatite C) ou une défaillance multiorganique. Il ne peut être exclu que le déférasirox joue un rôle en tant que facteur contribuant ou renforçant (voir «Effets indésirables»).
Les transaminases sériques, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite. En cas d'augmentation persistante et progressive des transaminases sériques attribuable à aucune autre cause, le traitement par déférasirox sera interrompu. Une fois la cause de l'élévation pathologique des tests hépatiques établie ou après la normalisation des valeurs, on pourra envisager une reprise du traitement par déférasirox à faibles doses et avec une augmentation progressive de celles-ci.
Tableau 3: Résumé du suivi de sécurité recommandé

Tractus gastro-intestinal
Des irritations gastro-intestinales peuvent apparaître pendant un traitement par déférasirox. Des ulcères et des hémorragies dans la portion supérieure du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par le déférasirox, y compris chez l'enfant et l'adolescent. Des hémorragies gastro-intestinales d'issue fatale ont été rapportées dans de rares cas, en particulier chez des patients âgés présentant des maladies malignes hématologiques à un stade avancé et/ou un faible compte thrombocytaire. Des ulcères multiples ont été observés chez quelques patients (voir «Effets indésirables»). Pendant un traitement par déférasirox, les médecins et les patients doivent surveiller attentivement l'apparition de symptômes indiquant un ulcère gastro-intestinal ou une hémorragie. En cas d'ulcère gastro-intestinal ou d'hémorragie, le déférasirox doit être arrêté et il faut immédiatement effectuer des examens complémentaires et commencer un traitement correspondant. Des rapports font état d'ulcères associés à une perforation gastro-intestinale (dont certains avec issue fatale).
Des cas de pancréatite aiguë sévère avec et sans pathologie sous-jacente documentée de la vésicule biliaire ont été observés.
La prudence est recommandée chez les patients prenant déférasirox en association à d'autres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux, chez les patients sous anticoagulants et chez les patients présentant un compte thrombocytaire <50 x 109/l (voir «Interactions»).
Peau
Des cas de réactions cutanées sévères induites par des médicaments (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et l'exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), dont l'issue peut être fatale, ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères et être étroitement surveillés. Déférasirox doit être immédiatement arrêté en cas de suspicion de SCARs et ne plus être administré ensuite.
De rares cas d'érythème polymorphe ont été rapportés au cours du traitement par déférasirox.
Une éruption cutanée peut apparaître sous traitement par déférasirox. En cas d'éruption légère ou modérée, on peut poursuivre le traitement par déférasirox sans modification des doses, car l'éruption cutanée régresse souvent spontanément. Une éruption cutanée sévère peut nécessiter l'interruption du traitement; après la disparition de l'éruption, le traitement par déférasirox peut être repris à faibles doses à augmenter progressivement.
Réactions d'hypersensibilité
Sous déférasirox ont été signalés de rares cas de réactions graves d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angioedème) qui, dans la majeure partie des cas, sont survenus au cours du premier mois de traitement (voir «Effets indésirables»). En cas de réaction grave, il faut recourir aux mesures médicales appropriées habituelles et arrêter le traitement par déférasirox. En raison du risque de choc anaphylactique, déférasirox ne doit pas être à nouveau administré aux patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité au déférasirox.
Yeux et oreilles
Des troubles de l'audition (diminution de l'audition) et oculaires (opacifications du cristallin) ont été rapportés sous traitement par le déférasirox (voir «Effets indésirables»). Un test de l'audition et un examen ophtalmologique avec examen du fond d'œil sont recommandés avant de commencer un traitement par déférasirox, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d'apparition de troubles, on envisagera une réduction des doses ou l'arrêt du traitement.
Troubles hématologiques
Des cas de cytopénie ont été rapportés sous traitement par le déférasirox après sa commercialisation (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques) (voir «Effets indésirables»). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques pouvant aller de pair avec une insuffisance médullaire. Le lien entre ces événements et le traitement par déférasirox est incertain. La prise en charge clinique standard de tels troubles hématologiques exige de contrôler régulièrement la formule du sang périphérique. On considérera l'interruption d'un traitement par déférasirox chez des patients qui développent une cytopénie inexpliquée. La reprise du traitement par déférasirox pourra être envisagée lorsque la cause de la cytopénie aura été expliquée et qu'on aura pu exclure avec une certitude suffisante tout lien avec déférasirox.
Précautions générales
Comme sous tout traitement par des chélateurs du fer, le risque de toxicité de déférasirox peut être augmenté si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible surcharge en fer ou dont le taux de ferritine sérique est légèrement augmenté uniquement.
Il est conseillé de procéder à un contrôle mensuel de la ferritine sérique pour évaluer la réponse du patient à la thérapie et éviter une surchélation. Pendant les phases où des doses élevées sont administrées et lorsque le niveau de ferritine sérique est proche de la cible, un contrôle étroit du niveau de ferritine sérique, ainsi que des fonctions rénale et hépatique, est recommandé. Dans ce contexte, une réduction posologique pour éviter une surchélation peut être envisagée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Par mesure de prudence générale, on procédera chez les patients pédiatriques à une mesure du poids et de la taille à intervalles réguliers (tous les 12 mois). Au cours du suivi des enfants pendant 5 ans réalisé dans le cadre d'études cliniques, le déférasirox sous forme de comprimé dispersible n'a pas été associé à un retard de croissance.
Aucune indication relative à la fréquence des crises de drépanocytose comparativement à un traitement non chélateur n'est disponible jusqu'à présent.
Le déférasirox n'a pas été étudié chez des patients avec surcharge d'aluminium et ne sera pas utilisé pour cette indication.
Déférasirox ne doit pas être combiné à d'autres substances formant des complexes avec le fer (chélateurs), à moins que le praticien ne le considère nécessaire après un examen minutieux du rapport bénéfices-risques. Sur la base des données disponibles, un risque accru d'effets indésirables lors de l'association de déférasirox avec d'autres chélateurs ne peut pas être exclu.
Deferasirox Accord contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Deferasirox Accord contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».