Propriétés/Effets

Code-ATC
B06AC01
Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de la C1, dérivé du plasma
Mécanisme d'action
L'inhibiteur de la C1 estérase est une glycoprotéine plasmatique ayant un poids moléculaire de 105 kD et taux d'hydrate de carbone de 40 %. Sa concentration dans le plasma humain est d'environ 240 mg/l. Outre le plasma humain, le placenta, les cellules hépatiques, les monocytes et les thrombocytes contiennent également l'inhibiteur de l'estérase C1.
L'inhibiteur de l'estérase C1 appartient au groupe des inhibiteurs des protéases à sérine (serpines) du plasma humain, comme par ex. aussi l'antithrombine III, l'alpha-2-antiplasmine, l'alpha-1-antitrypsine et d'autres protéines.
En conditions physiologiques, en inactivant les composants enzymatiques C1s et C1r actifs, l'inhibiteur de la C1 estérase bloque la voie classique de l'activation de la cascade du complément. Les enzymes actifs forment un complexe avec l'inhibiteur dans une proportion de 1:1.
De plus, l'inhibiteur de la C1 estérase est le plus important inhibiteur de l'activation de contact de la coagulation sanguine, dans la mesure où il bloque le facteur XIIa ainsi que ses fragments, et qu'il est, en dehors de l'alpha-2 macroglobuline, l'inhibiteur le plus important de la kallicréine plasmatique.
L'effet thérapeutique de Berinert SC dans l'angio-œdème héréditaire est basé sur la substitution de l'activité manquante de l'inhibiteur de l'estérase C1.
Pharmacodynamique
Voir chapitre «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
L'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la qualité de vie relatives à Berinert SC comme traitement prophylactique pour la prévention des crises aiguës de l'angio-œdème héréditaire (AOH) ont été démontrées dans deux essais cliniques de phase III. La première étude était une étude croisée multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude COMPACT 3001). L'étude portait sur 90 patients adultes et adolescents atteints d'AOH symptomatique de type I ou de type II. L'âge médian (plage) des patients était de 40 (12 à 72) ans; 60 patients étaient des femmes et 30 des hommes. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 60 U.I./kg p.c. soit 40 U.I/kg p.c. de Berinert SC par voie sous-cutanée dans une phase de traitement de 16 semaines et un placebo dans l'autre phase de traitement de 16 semaines. Les patients se sont auto-administrés Berinert SC ou un placebo 2 fois par semaine. L'efficacité a été évaluée pendant 14 semaines lors de chaque phase de traitement.
Les patients adéquats ont pu en outre participer à une étude d'extension ouverte (étude 3002) pendant une période allant jusqu'à 140 semaines. Environ la moitié des patients inclus dans l'étude d'extension avaient participé à l'étude 3001 (64/126, 50,8%), ce qui a contribué à la similarité des populations étudiées.
Étude 3001:
La dose sous-cutanée de 60 U.I./kg p.c. ou de 40 U.I./kg p.c. deux fois par semaine a entraîné une différence significative du nombre de poussées d'AOH (taux d'attaque) normalisé dans le temps par rapport au placebo (Tableau 1). Le nombre moyen de crises d'AOH normalisé dans le temps chez les patients ayant reçu une dose de 60 U.I./kg p.c. était de 0,5 crise par mois, contre 4,0 crises par mois pour le placebo (p < 0,001). Le nombre moyen de crises d'AOH normalisé dans le temps chez les patients ayant reçu une dose de 40 U.I./kg p.c. était de 1,2 crise par mois, contre 3,6 crises par mois sous placebo (p < 0,001).
Le nombre mensuel maximal de crises d'AOH a été de 3,1 sous 60 U.I./kg de p.c. et de 12,5 sous 40 U.I./kg de p.c.
Globalement, une absence de crise a été notée chez 40,0% des patients sous 60 U.I./kg de p.c. et 37,8% des patients sous 40 U.I./kg de p.c. et le nombre mensuel médian de crises d'AOH a été de 0,3 sous les deux doses.
Tableau 1: nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps (nombre/mois)

IC = intervalle de confiance; AOH = angio-œdème héréditaire; N = nombre de patients randomisés; n = nombre de patients avec données; SD = écart-type; MC = moindres carrés; SE = erreur type.
* Issu d'un modèle mixte.
Le pourcentage médian (25e, 75e percentile) de diminution du nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps par rapport au placebo était de 95 % (79; 100) à 60 U.I./kg p.c. et de 89 % (70; 100) à 40 U.I./kg p.c. chez les patients pour lesquels les données étaient évaluables dans les deux phases de traitement.
Le pourcentage de patients avec une diminution de ≥50 %, ≥70 % et ≥90 % des crises d'AOH normalisées dans le temps (appelés répondeurs) est représenté pour chaque dose de Berinert SC dans le tableau 2.
Tableau 2: proportion en pourcentage de patients avec une diminution des crises d'AOH

a Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients inclus dans l'analyse.
n = nombre de patients avec données; IC = intervalle de confiance;
La proportion de patients ayant eu une ou plusieurs crises d'AOH par période de 4 semaines sous placebo et moins d'une crise d'AOH par période de 4 semaines sous Berinert SC était de 71,1 % à la dose de 60 U.I./kg p.c. et de 53,3 % à la dose de 40 U.I./kg p.c.
Berinert SC a conduit à une différence significative du nombre normalisé des utilisations des médicaments d'urgence par rapport au placebo. En dessous de la dose de 60 U.I./kg p.c., le nombre moyen d'utilisation de médicaments d'urgence de 0,32 par mois a été relevé, contre 3,89 utilisations par mois sous placebo. La dose de 40 U.I./kg p.c. a entraîné un nombre d'utilisation moyen des médicaments d'urgence de 1,13 par mois, contre 5,55 utilisations par mois sous placebo.
Les résultats de l'analyse de différents groupes d'âge (12 à < 17 ans, 17 à < 65 et ≥65 ans) ont été conformes aux résultats globaux de l'étude.
L'analyse post-hoc des paramètres exploratoires a montré que la satisfaction en ce qui concerne le traitement et la qualité de vie s'était améliorée sous Berinert SC en comparaison avec le placebo, avec des améliorations significatives par rapport à la situation initiale sur le questionnaire TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication), domaine: Efficacité et satisfaction globale, et dans le questionnaire WPAI (Work Productivity and Activity Impairment), domaine: Présence sur le lieu de travail, perte et altération de la productivité.
Les résultats des paramètres cibles rapportés par les patients montrent que la prophylaxie de routine par Berinert SC a été efficace, a permis aux patients atteints d'AOH d'être plus actifs et productifs et a augmenté la satisfaction globale à l'égard du traitement. Berinert SC peut donc réduire considérablement la charge de l'AOH, comme le montre une enquête publiée réalisée auprès des patients.
Étude 3002:
Le deuxième essai clinique de phase III (étude d'extension COMPACT) était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, avec groupes parallèles, qui a fourni des données d'efficacité et de sécurité sur le long terme (et a permis de poursuivre le traitement pour les patients qui avaient terminé l'étude COMPACT). L'étude d'extension COMPACT a inclus des patients âgés de 8 à 72 ans (moyenne 41,0 ans) dont 10 patients de < 18 ans (dont 3 de < 12 ans) et 10 patients de ≥65 ans. Dans cette étude, 126 patients atteints d'AOH symptomatique de type I ou de type II ont été évalués en termes d'efficacité, de sécurité, de pharmacocinétique et de qualité de vie; 76 patients étaient des femmes et 50 des hommes. Des patients avec un taux mensuel de 4,3 crises dans les 3 mois avant l'inclusion dans l'étude ont été recrutés et traités pendant une durée moyenne de 1,5 an. Les patients ont été randomisés pour recevoir 60 U.I./kg p.c. ou 40 U.I./kg p.c. de Berinert SC par voie sous-cutanée pendant une durée allant jusqu'à 140 semaines. Les patients présentant des crises fréquentes d'AOH pouvaient bénéficier d'une augmentation de la dose.
91,7% (IC à 95% 81,9%, 96,4%) des patients sous 60 U.I./kg et 93,5% (IC à 95% 84,6%, 97,5%) des patients sous 40 U.I./kg ont bénéficié d'une réduction d'au moins 50% des crises d'AOH normalisées dans le temps par rapport à la valeur de référence. De plus, 85,7% des patients sous 60 U.I./kg et 79,4% des patients sous 40 U.I./kg ont eu moins d'une crise d'AOH normalisée dans le temps par période de 4 semaines.