Composition

Principe actif
Inhibiteur de la C1 estérase issue du plasma humain.
Excipients
Glycine, chlorure de sodium et citrate de sodium (correspond à ≤0,8 mmol ou ≤19 mg de sodium).
Solvant: Aqua ad iniect.: 4 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention en routine des rechutes aiguës de l'angio-œdème héréditaire (AOH) chez les patients adolescents et adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Berinert SC est destiné à l'auto-administration par injection sous-cutanée. Le patient ou un soignant doit avoir reçu des instructions appropriées relatives à l'utilisation de Berinert SC.
Posologie usuelle
La dose recommandée de Berinert SC est de 60 U.I. par kg de poids corporel (p.c.) deux fois par semaine (tous les 3 à 4 jours).
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Enfants et adolescents
Enfants
Sans objet.
Adolescents (à partir de 12 ans)
La posologie chez l'adolescent est la même que pour l'adulte.
Mode d'administration
Injection sous-cutanée uniquement.
Le site d'injection suggéré pour Berinert SC est la région abdominale. Lors des études cliniques, les injections de Berinert SC ont été effectuées au niveau d'un site unique.
La solution préparée doit être injectée par voie sous-cutanée à un débit acceptable pour le patient.
Le produit doit être administré à l'aide de l'aiguille sous-cutanée et du set d'injection hypodermique fournis.
Auto-administration (administration sous-cutanée)
Dans le cas d'un traitement à domicile, les risques de réaction d'hypersensibilité doivent notamment être pris en compte. La décision de traiter à domicile doit être prise au cas par cas par le médecin traitant. Le médecin doit s'assurer qu'une instruction adéquate est effectuée et que l'administration correcte est contrôlée régulièrement.
Le patient doit recevoir de la part du médecin des instructions d'utilisation sécurisée de Berinert SC. Dès qu'il maîtrise l'auto-administration, il doit suivre les instructions de la rubrique «Instructions de manipulation».

Contre-indications

Les patients qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité engageant leur pronostic vital, notamment une anaphylaxie, aux médicaments inhibiteurs de la C1 estérase ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions d'hypersensibilité
En cas de réactions allergiques graves, le traitement par Berinert SC doit être interrompu immédiatement (c'est-à-dire aucune nouvelle injection) et un traitement médical approprié doit être mis en place.
En cas de crise aiguë d'angio-œdème héréditaire (AOH), un traitement personnalisé doit être mis en place.
Berinert SC 2000 U.I. contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par bouteille, ce qui signifie qu'il est pratiquement «sans sodium».
Événements thromboemboliques (ETE)
À la dose sous-cutanée recommandée, aucun lien de cause à effet entre les événements thromboemboliques et l'utilisation du concentré d'inhibiteur de la C1-estérase n'a pu être établi.
Une thrombose est survenue lors d'essais thérapeutiques avec administration de fortes doses d'inhibiteur de la C1 estérase i.v. dans un objectif prophylactique ou dans le traitement du syndrome de fuite capillaire, pendant ou après une chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle (indication et dosage non approuvés).
Sécurité virale
Les mesures habituelles de prévention du risque d'infection suite à l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus et autres agents pathogènes inconnus ou émergents.
Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) ainsi que pour certains virus non enveloppés tels que par ex. le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B 19.
Une vaccination adaptée contre l'hépatite (A et B) sera recommandée aux patients qui reçoivent régulièrement/de manière récurrente des dérivés de plasma humain.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Des données limitées sont disponibles, qui n'indiquent pas un risque accru relatif à l'utilisation des produits C1-inhibiteurs d'une manière générale chez les femmes enceintes. L'inhibiteur de la C1 est un composant physiologique du plasma humain. Aucune étude expérimentale animale sur la fertilité et la toxicité du développement n'a été réalisée avec Berinert SC. Chez l'homme, aucun effet indésirable n'est attendu sur la fertilité, le développement pré et postnatal. Berinert SC ne doit être utilisé chez les femmes enceintes qu'en cas d'indication claire à cet effet.
Au cours de trois études menées auprès de 344 patients au total, les données de 36 femmes (50 grossesses) ont été enregistrées. Aucun effet indésirable dû au traitement par l'inhibiteur de C1 n'a été noté avant, pendant ou après la grossesse et les nouveau-nés étaient en bonne santé.
Allaitement
On ne dispose pas d'information sur le passage de Berinert SC dans le lait maternel, les effets sur les nourrissons allaités et les effets sur la production de lait. Il convient d'évaluer les bénéfices de l'allaitement en termes de développement et de santé par rapport à la nécessité clinique du traitement par Berinert SC, aux effets indésirables potentiels associés sur le nourrisson allaité et à la maladie maternelle.
Fertilité
L'inhibiteur de la C1 est un composant physiologique du plasma humain. Aucune étude animale sur la fertilité n'a été menée avec Berinert SC.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Berinert SC n'a aucune influence, ou une influence négligeable, sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Des effets indésirables ont été enregistrés dans le cadre de l'étude d'autorisation 3001 contrôlée contre placebo menée auprès de patients (n=86) atteints d'angio-œdème héréditaire (AOH) ayant reçu Berinert SC par voie sous-cutanée. Les patients adéquats pouvaient participer à l'étude d'extension ouverte 3002 pendant une période allant jusqu'à 140 semaines (n=126). La fréquence des effets indésirables est basée sur les événements qui se sont produits en rapport avec la prise de Berinert SC. Elle est estimée par patient et classée comme suit:
Très fréquente: ≥1/10;
fréquente: ≥1/100 et < 1/10;
occasionnelle: ≥1/1000 et < 1/100;
rare: ≥1/10 000 et < 1/1000;
très rare: < 1/10 000.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquent: réactions au site d'administration a (31 %).
Infections et infestations:
Très fréquent: rhinopharyngite (11 %).
Affections du système immunitaire:
Fréquent: hypersensibilité (hypersensibilité, démangeaisons, éruptions cutanées et urticaire)
Affections du système nerveux:
Fréquent: vertiges.
a Ecchymose, sensation de froid, fuite de liquide, érythème, hématome, saignement, induration, œdème, douleur, démangeaisons, éruption cutanée, réaction, cicatrice, gonflement, urticaire, sensation de chaleur au site d'injection.
Pour les informations sur le risque d'infection, voir également «Mises en garde et précautions».
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Berinert SC ont été évaluées dans un sous-groupe de 11 patients âgés de 8 à <17 ans, au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et croisée sur la prophylaxie en routine (étude 3001) et au cours d'une étude d'extension ouverte (étude 3002). Les résultats de l'analyse de sous-groupes en fonction de l'âge correspondaient aux résultats généraux de l'étude.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Dans une étude clinique à posologie constante, des doses allant jusqu'à 117 U.I./kg p.c. ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine et ont été bien tolérées.

Propriétés/Effets

Code-ATC
B06AC01
Groupe pharmacothérapeutique: inhibiteur de la C1, dérivé du plasma
Mécanisme d'action
L'inhibiteur de la C1 estérase est une glycoprotéine plasmatique ayant un poids moléculaire de 105 kD et taux d'hydrate de carbone de 40 %. Sa concentration dans le plasma humain est d'environ 240 mg/l. Outre le plasma humain, le placenta, les cellules hépatiques, les monocytes et les thrombocytes contiennent également l'inhibiteur de l'estérase C1.
L'inhibiteur de l'estérase C1 appartient au groupe des inhibiteurs des protéases à sérine (serpines) du plasma humain, comme par ex. aussi l'antithrombine III, l'alpha-2-antiplasmine, l'alpha-1-antitrypsine et d'autres protéines.
En conditions physiologiques, en inactivant les composants enzymatiques C1s et C1r actifs, l'inhibiteur de la C1 estérase bloque la voie classique de l'activation de la cascade du complément. Les enzymes actifs forment un complexe avec l'inhibiteur dans une proportion de 1:1.
De plus, l'inhibiteur de la C1 estérase est le plus important inhibiteur de l'activation de contact de la coagulation sanguine, dans la mesure où il bloque le facteur XIIa ainsi que ses fragments, et qu'il est, en dehors de l'alpha-2 macroglobuline, l'inhibiteur le plus important de la kallicréine plasmatique.
L'effet thérapeutique de Berinert SC dans l'angio-œdème héréditaire est basé sur la substitution de l'activité manquante de l'inhibiteur de l'estérase C1.
Pharmacodynamique
Voir chapitre «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
L'efficacité, la sécurité, la pharmacocinétique et la qualité de vie relatives à Berinert SC comme traitement prophylactique pour la prévention des crises aiguës de l'angio-œdème héréditaire (AOH) ont été démontrées dans deux essais cliniques de phase III. La première étude était une étude croisée multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude COMPACT 3001). L'étude portait sur 90 patients adultes et adolescents atteints d'AOH symptomatique de type I ou de type II. L'âge médian (plage) des patients était de 40 (12 à 72) ans; 60 patients étaient des femmes et 30 des hommes. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 60 U.I./kg p.c. soit 40 U.I/kg p.c. de Berinert SC par voie sous-cutanée dans une phase de traitement de 16 semaines et un placebo dans l'autre phase de traitement de 16 semaines. Les patients se sont auto-administrés Berinert SC ou un placebo 2 fois par semaine. L'efficacité a été évaluée pendant 14 semaines lors de chaque phase de traitement.
Les patients adéquats ont pu en outre participer à une étude d'extension ouverte (étude 3002) pendant une période allant jusqu'à 140 semaines. Environ la moitié des patients inclus dans l'étude d'extension avaient participé à l'étude 3001 (64/126, 50,8%), ce qui a contribué à la similarité des populations étudiées.
Étude 3001:
La dose sous-cutanée de 60 U.I./kg p.c. ou de 40 U.I./kg p.c. deux fois par semaine a entraîné une différence significative du nombre de poussées d'AOH (taux d'attaque) normalisé dans le temps par rapport au placebo (Tableau 1). Le nombre moyen de crises d'AOH normalisé dans le temps chez les patients ayant reçu une dose de 60 U.I./kg p.c. était de 0,5 crise par mois, contre 4,0 crises par mois pour le placebo (p < 0,001). Le nombre moyen de crises d'AOH normalisé dans le temps chez les patients ayant reçu une dose de 40 U.I./kg p.c. était de 1,2 crise par mois, contre 3,6 crises par mois sous placebo (p < 0,001).
Le nombre mensuel maximal de crises d'AOH a été de 3,1 sous 60 U.I./kg de p.c. et de 12,5 sous 40 U.I./kg de p.c.
Globalement, une absence de crise a été notée chez 40,0% des patients sous 60 U.I./kg de p.c. et 37,8% des patients sous 40 U.I./kg de p.c. et le nombre mensuel médian de crises d'AOH a été de 0,3 sous les deux doses.
Tableau 1: nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps (nombre/mois)

IC = intervalle de confiance; AOH = angio-œdème héréditaire; N = nombre de patients randomisés; n = nombre de patients avec données; SD = écart-type; MC = moindres carrés; SE = erreur type.
* Issu d'un modèle mixte.
Le pourcentage médian (25e, 75e percentile) de diminution du nombre de crises d'AOH normalisé dans le temps par rapport au placebo était de 95 % (79; 100) à 60 U.I./kg p.c. et de 89 % (70; 100) à 40 U.I./kg p.c. chez les patients pour lesquels les données étaient évaluables dans les deux phases de traitement.
Le pourcentage de patients avec une diminution de ≥50 %, ≥70 % et ≥90 % des crises d'AOH normalisées dans le temps (appelés répondeurs) est représenté pour chaque dose de Berinert SC dans le tableau 2.
Tableau 2: proportion en pourcentage de patients avec une diminution des crises d'AOH

a Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients inclus dans l'analyse.
n = nombre de patients avec données; IC = intervalle de confiance;
La proportion de patients ayant eu une ou plusieurs crises d'AOH par période de 4 semaines sous placebo et moins d'une crise d'AOH par période de 4 semaines sous Berinert SC était de 71,1 % à la dose de 60 U.I./kg p.c. et de 53,3 % à la dose de 40 U.I./kg p.c.
Berinert SC a conduit à une différence significative du nombre normalisé des utilisations des médicaments d'urgence par rapport au placebo. En dessous de la dose de 60 U.I./kg p.c., le nombre moyen d'utilisation de médicaments d'urgence de 0,32 par mois a été relevé, contre 3,89 utilisations par mois sous placebo. La dose de 40 U.I./kg p.c. a entraîné un nombre d'utilisation moyen des médicaments d'urgence de 1,13 par mois, contre 5,55 utilisations par mois sous placebo.
Les résultats de l'analyse de différents groupes d'âge (12 à < 17 ans, 17 à < 65 et ≥65 ans) ont été conformes aux résultats globaux de l'étude.
L'analyse post-hoc des paramètres exploratoires a montré que la satisfaction en ce qui concerne le traitement et la qualité de vie s'était améliorée sous Berinert SC en comparaison avec le placebo, avec des améliorations significatives par rapport à la situation initiale sur le questionnaire TSQM (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication), domaine: Efficacité et satisfaction globale, et dans le questionnaire WPAI (Work Productivity and Activity Impairment), domaine: Présence sur le lieu de travail, perte et altération de la productivité.
Les résultats des paramètres cibles rapportés par les patients montrent que la prophylaxie de routine par Berinert SC a été efficace, a permis aux patients atteints d'AOH d'être plus actifs et productifs et a augmenté la satisfaction globale à l'égard du traitement. Berinert SC peut donc réduire considérablement la charge de l'AOH, comme le montre une enquête publiée réalisée auprès des patients.
Étude 3002:
Le deuxième essai clinique de phase III (étude d'extension COMPACT) était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, avec groupes parallèles, qui a fourni des données d'efficacité et de sécurité sur le long terme (et a permis de poursuivre le traitement pour les patients qui avaient terminé l'étude COMPACT). L'étude d'extension COMPACT a inclus des patients âgés de 8 à 72 ans (moyenne 41,0 ans) dont 10 patients de < 18 ans (dont 3 de < 12 ans) et 10 patients de ≥65 ans. Dans cette étude, 126 patients atteints d'AOH symptomatique de type I ou de type II ont été évalués en termes d'efficacité, de sécurité, de pharmacocinétique et de qualité de vie; 76 patients étaient des femmes et 50 des hommes. Des patients avec un taux mensuel de 4,3 crises dans les 3 mois avant l'inclusion dans l'étude ont été recrutés et traités pendant une durée moyenne de 1,5 an. Les patients ont été randomisés pour recevoir 60 U.I./kg p.c. ou 40 U.I./kg p.c. de Berinert SC par voie sous-cutanée pendant une durée allant jusqu'à 140 semaines. Les patients présentant des crises fréquentes d'AOH pouvaient bénéficier d'une augmentation de la dose.
91,7% (IC à 95% 81,9%, 96,4%) des patients sous 60 U.I./kg et 93,5% (IC à 95% 84,6%, 97,5%) des patients sous 40 U.I./kg ont bénéficié d'une réduction d'au moins 50% des crises d'AOH normalisées dans le temps par rapport à la valeur de référence. De plus, 85,7% des patients sous 60 U.I./kg et 79,4% des patients sous 40 U.I./kg ont eu moins d'une crise d'AOH normalisée dans le temps par période de 4 semaines.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques (PC) de Berinert SC ont été principalement déterminées à l'aide de méthodes PC de population à partir de données regroupées de 3 études cliniques (1001, 2001 et 3001) portant sur des participants sains et des patients souffrant d'angio-œdème héréditaire (AOH). Ce modèle PC de population a été également utilisé pour la caractérisation et l'évaluation de l'activité C1-INH fonctionnelle chez les patients avec AOH de l'étude 3002. Cette activité a été similaire parmi toutes les études, aussi bien après administration de 40 que de 60 U.I./kg.
Absorption
Avec deux administrations sous-cutanées par semaine, Berinert SC est lentement absorbé avec une durée médiane (intervalle de confiance à 95%, IC) jusqu'à la concentration maximale (tmax) d'environ 59 heures (23, 134 heures). La biodisponibilité relative (F) moyenne (IC à 95%) de Berinert SC après administration sous-cutanée a été estimée à environ 43% (35,2, 50,2%).
Distribution
Sur la base de la demi-vie plasmatique apparente médiane (IC à 95%) de 69 heures (24, 250 heures), l'état d'équilibre est attendu dans les 3 semaines après l'administration pour l'inhibiteur de la C1 estérase. Une concentration moyenne à l'équilibre (IC à 95%) pour l'inhibiteur de C1 estérase fonctionnel de 48% (25,1; 102) est attendue après administration sous-cutanée de 60 U.I./kg p.c. de Berinert SC deux fois par semaine.
Le volume de distribution apparent de Berinert SC est estimé à 4,33 l (3,51; 5,15 l). La PC à l'équilibre de Berinert SC administré par voie sous-cutanée est apparue, chez les patients avec AOH, indépendante de la dose entre 20 à 80 U.I./kg.
Métabolisme
Sans objet.
Élimination
La clairance moyenne (IC à 95%) dans la population a été estimée à environ 83 ml/h (72,7; 94,2 ml/h). La clairance de l'inhibiteur de C1 estérase a été corrélée positivement au poids corporel total.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique de l'inhibiteur de la C1 estérase dans des populations de patients spécifiques stratifiées par sexe, ethnie, âge ou présence de lésions rénales ou hépatiques. L'analyse de la population ayant évalué l'âge (8 à 72 ans) n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique de l'inhibiteur de la C1 estérase.

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles sur la pharmacologie de la sécurité, la toxicité à dose unique et multiple et la tolérance locale, les données précliniques n'indiquent aucun risque particulier pour l'homme.
Les tests de thrombogénicité in vivo chez le lapin ne montrent aucun risque de thrombose après l'administration intraveineuse de l'inhibiteur de la C1 estérase.
Aucune étude sur cancérogénicité et la toxicité pour la reproduction n'a été réalisée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Berinert SC ne doit pas être utilisé après la date de péremption figurant sur l'emballage et le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas stocker au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler. Conserver hors de portée des enfants!
Conserver le récipient dans son carton fermé pour le protéger de la lumière! Durée de conservation du médicament prêt à l'emploi: voir «Instructions de manipulation».
Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences locales.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la solution:
Instructions générales:
·La solution reconstituée de Berinert SC doit être incolore et claire à légèrement opalescente.
·La reconstitution est terminée en général en 5 minutes, mais peut durer jusqu'à 10 minutes.
·Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement à la recherche de particules de matière ou d'un changement de coloration après filtration/prélèvement de la solution dans la seringue (voir ci-dessous) et avant l'administration.
·Ne pas utiliser de solution opaque ou contenant des résidus.
·La reconstitution et le prélèvement dans la seringue doivent être effectués dans des conditions aseptiques.
Préparation:
Chauffez le solvant et le flacon de produit à température ambiante. Avant d'ouvrir l'emballage du dispositif de transfert de filtre 20/20 (Mix2Vial™), retirez les capuchons protecteurs des flacons de solvant et de produit, traitez les bouchons avec une solution antiseptique et laissez-les sécher.

Aspiration de la solution dans la seringue

Instructions d'auto-administration de Berinert SC:

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à la température ambiante (max. 30 °C). D'un point de vue microbiologique, étant donné que Berinert ne contient aucun agent conservateur, le produit mis en solution devrait être utilisé immédiatement après ouverture. S'il n'est pas utilisé immédiatement, il ne doit pas être conservé au-delà de 8 heures à température ambiante. Le produit dissous ne peut être conservé que dans le flacon.

Numéro d’autorisation

67519 (Swissmedic)

Présentation

Berinert SC 2000 (B)
1 flacon contenant la substance lyophilisée (2000 U.I.)
1 flacon de 4 ml d'eau pour injection
1 dispositif de transfert 20/20 avec filtre
1 set d'administration (carton intérieur supplémentaire):
1 aiguille sous-cutanée
1 set d'injection sous-cutanée
2 tampons imbibés d'alcool
1 pansement non stérile
1 seringue à usage unique (5ml)

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne

Mise à jour de l’information

Mai 2021