Propriétés/Effets

Code ATC
L02BB06
Mécanisme d'action
Le darolutamide est un antagoniste non stéroïdien du récepteur des androgènes doté d'une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur afin de maintenir un effet antagoniste puissant sur le récepteur des androgènes (RA).
Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire du récepteur des androgènes et la transcription médiée par le RA.
Le darolutamide a montré in vivo une puissante activité antitumorale (réduction de la prolifération des cellules tumorales), ce qui a entraîné une réduction du volume tumoral dans les modèles de xénogreffe de tumeur prostatique, y compris dans le modèle pour le cancer de la prostate résistant à la castration à cellules VcaP (surexpression du RA).
Pharmacodynamique
Une analyse QT/QTc (sous-étude ECG-PK s'appuyant sur trois mesures ECG avec échantillons PK correspondants) dans le cadre de l'étude pivot de phase 3 (ARAMIS) ainsi qu'une analyse concentration-QTc ont été réalisées. Lors de la sous-étude ECG-PK portant sur 520 patients, aucun allongement de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. plus de 10 ms) n'a été observé après l'administration par voie orale de 600 mg de darolutamide deux fois par jour comparativement au placebo. L'étude concentration-QTc a confirmé ces résultats en ne mettant en évidence aucune incidence cliniquement significative du darolutamide sur la repolarisation cardiaque (QTc).
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité ont été démontrées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo, menées auprès de patients atteints de nmCRPC (ARAMIS) et de mHSPC (ARASENS). Tous les patients ont reçu un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) de façon concomitante ou avaient subi une orchidectomie bilatérale.
Cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC)
L'efficacité et la sécurité de NUBEQA ont été évaluées lors d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ARAMIS) menée auprès de patients atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique et présentant un temps de doublement de l'antigène prostatique spécifique (PSADT) ≤10 mois. Au total, 1 509 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir 600 mg de darolutamide par voie orale deux fois par jour (n=955) ou le placebo (n=554).
Seuls les patients présentant des ganglions lymphatiques pelviens mesurant < 2 cm (diamètre transverse) sous la bifurcation aortique étaient autorisés à participer à l'étude. L'absence ou la présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un laboratoire centralisé indépendant. Dans ce cadre, la présence de métastases à l'inclusion (t = 0) a été identifiée de façon rétrospective chez 89 patients. La randomisation a été effectuée en fonction du PSADT (≤6 mois vs > 6 mois) et de l'administration antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique à l'inclusion (oui ou non).
Les données démographiques et les caractéristiques pathologiques étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 74 ans (48-95 ans) et 9 % des patients étaient âgés de 85 ans ou plus. La distribution des origines ethniques était la suivante: 79 % de patients caucasiens, 13 % de patients asiatiques et 3 % de patients noirs. Chez la majorité des patients (73 %), le score de Gleason était ≥7 au moment du diagnostic. Le PSADT médian était de 4.5 mois. 9 % des patients avaient subi précédemment une orchidectomie, 25 % une prostatectomie et 50 % au moins une radiothérapie. 76 % des patients avaient reçu précédemment plus d'un traitement anti-hormonal. Les patients avec des antécédents de convulsions n'avaient pas été exclus de l'étude. Dans le bras sous darolutamide, 12 patients avec des antécédents de convulsions étaient inclus dans l'étude. La majorité des patients (69 %) présentaient un score ECOG-PS (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) de 0 à l'inclusion.
Le traitement par NUBEQA a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (déterminée au moyen d'examens d'imagerie conventionnelle [scanner, IRM, scintigraphie osseuse au 99mTc]), jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à l'arrêt du traitement.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans métastases (SSM). Parmi les quatre critères secondaires figuraient notamment la survie globale (SG) et le délai jusqu'à la progression de la douleur.
Le traitement par NUBEQA a induit un allongement statistiquement significatif de la SSM en comparaison avec le placebo (voir tableau 1). Les résultats concernant la SSM ont été cohérents entre tous les sous-groupes de patients, indépendamment du PSADT à l'inclusion, de l'utilisation antérieure d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique ou de la pathologie locorégionale.
Au moment de l'analyse finale avec une durée médiane de suivi de 29 mois, 15.5 % des patients du bras NUBEQA (148/955) et 19.1 % (106/554) des patients du bras placebo, HR 0.685 étaient décédés (IC à 95 % 0.533; 0.881). La médiane de survie globale n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement. Le délai médian jusqu'à la progression de la douleur était allongé par rapport au placebo (voir tableau 1).
Tableau 1: Résultats relatifs à l'efficacité issus de l'étude ARAMIS

a Un hazard ratio < 1 est en faveur de NUBEQA
b Auto-évaluation par le patient (questionnaire Brief Pain Inventory-Short Form)
NA Non atteint
Cancer de la prostate hormono-sensible métastatique (mHSPC)
L'efficacité et la sécurité de NUBEQA associé au docétaxel ont été évaluées au cours d'une étude de phase III multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo (ARASENS), menée auprès de patients atteints de mHSPC. Un traitement par ADT et docetaxel devait être indiqué pour les patients, à l'appréciation du médecin-investigateur. Au total, 1306 patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu soit du darolutamide par voie orale à raison de 600 mg deux fois par jour (n=651), soit le placebo correspondant (n=655), dans les deux cas associé à 6 cycles de docétaxel à une posologie de 75 mg/m2. Les patients ayant été traités antérieurement par des inhibiteurs des récepteurs des androgènes de deuxième génération, des inhibiteurs de l'enzyme CYP17 ou par une chimiothérapie du carcinome de la prostate étaient exclus de l'étude. Le traitement par NUBEQA ou le placebo a été poursuivi jusqu'à une progression symptomatique de la maladie, un changement du traitement antinéoplasique, une toxicité inacceptable, le décès ou l'arrêt du traitement.
La présence de métastases a été déterminée sur la base d'examens radiologiques effectués par un établissement centralisé indépendant. Les patients qui présentaient uniquement une atteinte des ganglions lymphatiques régionaux (M0) étaient exclus de l'étude. La randomisation a été effectuée avec une stratification selon l'étendue de la maladie (métastases dans des ganglions lymphatiques non régionaux uniquement (M1a), métastases osseuses avec ou sans métastases dans des ganglions lymphatiques (M1b) ou métastases viscérales avec ou sans métastases dans des ganglions lymphatiques ou avec ou sans métastases osseuses (M1c)) ainsi que selon le taux de phosphatases alcalines (< ou ≥ limite supérieure de la normale [LSN]) à l'inclusion dans l'étude.
Les données démographiques et caractéristiques de la maladie suivantes étaient équilibrées dans les deux bras de traitement. L'âge médian était de 67 ans (plage 41–89) et 0,5 % des patients étaient âgés de 85 ans ou plus. 52 % étaient blancs, 36 % asiatiques et 4 % noirs. La majorité des patients (78 %) présentaient un score de Gleason de 8 ou plus au moment du diagnostic. 71 % des patients avaient un score de performance ECOG de 0 et 29 % des patients un score de performance ECOG de 1. Parmi les patients, 86,1 % présentaient une tumeur de novo et 12,9 % une récidive. À l'inclusion dans l'étude, 3 % des patients étaient au stade M1a, 79,5 % au stade M1b et 17,5 % au stade M1c; les phosphatases alcalines étaient < LSN chez 44,5 % des patients et ≥ LSN chez 55,5 % d'entre eux; le taux de PSA médian à la référence était de 30,3 μg/l dans le groupe NUBEQA et de 24,2 μg/l dans le groupe placebo. Les patients avec des antécédents de convulsions pouvaient participer à l'étude, et 4 (0,6 %) ont été inclus dans le bras NUBEQA + docétaxel.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la survie globale (SG). Parmi les autres critères figurait le délai jusqu'à la progression de la douleur. La progression de la douleur a été évaluée au moyen d'un questionnaire rempli par le patient (instrument PRO), le Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF), et était définie par une aggravation d'au moins 2 points par rapport à la valeur nadir et par le début de l'utilisation d'un antalgique opioïde à courte ou longue durée d'action pendant ≥7 jours consécutifs.
Dans le bras NUBEQA + docétaxel, on a atteint une amélioration statistiquement significative de la SG par rapport au bras placebo+docétaxel, avec une baisse du risque de mortalité de 32,5 % (HR=0,675, p< 0,0001) (données d'efficacité, voir Tableau 2).
Tableau 2: Données d'efficacité issues de l'étude ARASENS

a 1 patient du bras placebo a été exclu de toutes les analyses
b Hazard ratio <1 en faveur de NUBEQA
c Sur la base d'un test du log-rank stratifié
d Évalué au travers du BPI-SF et du début de l'utilisation d'antalgiques opioïdes à courte ou longue durée d'action pendant ≥7 jours consécutifs
CRPC: cancer de la prostate résistant à la castration
NR: non atteint