Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de 600 mg (2 comprimés de 300 mg), le pic de concentration plasmatique du darolutamide de 4.79 mg/l (coefficient de variation: 30.9 %) est atteint après environ 4 heures. Lorsque cette même dose est administrée au cours des repas, l'état d'équilibre est atteint après 2 à 5 jours.
Par comparaison avec l'administration par injection intraveineuse, la biodisponibilité absolue est d'environ 30 % après l'administration à jeun d'un comprimé de NUBEQA contenant 300 mg de darolutamide. La biodisponibilité du darolutamide est accrue d'un facteur de 2.0 à 2.5 en cas d'administration au cours d'un repas. Une augmentation similaire de l'exposition a été observée pour le principal métabolite, le kéto-darolutamide.
Distribution
Le volume de distribution apparent du darolutamide après administration intraveineuse est de 119 l, ce qui indique que le darolutamide est largement distribué dans l'ensemble de l'organisme, aussi bien dans les compartiments liquidiens intracellulaires qu'extracellulaires.
Le darolutamide se lie modérément (92 %) aux protéines plasmatiques humaines. Le principal métabolite du darolutamide, le kéto-darolutamide, présente un taux de liaison élevé (99.8 %) aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Après l'administration orale d'une dose unique de 300 mg de 14Cdarolutamide en solution buvable, le kéto-darolutamide est le seul métabolite majeur significatif. L'exposition plasmatique totale est environ 2 fois supérieure à l'exposition au darolutamide. Ensemble, le darolutamide et le kéto-darolutamide représentent 87.4 % de la radioactivité émise par le carbone 14 dans le plasma, ce qui montre l'importance mineure de tous les autres métabolites.
Le darolutamide est majoritairement métabolisé par métabolisme oxydatif médié principalement par le CYP3A4, et par glucuroconjugaison directe médiée préférentiellement par l'UGT1A9 et l'UGT1A1.
Élimination
La demi-vie effective du darolutamide et du kéto-darolutamide dans le plasma des patients est d'environ 20 heures.
La clairance du darolutamide après administration intraveineuse est de 116 ml/min (coefficient de variation: 39.7 %). Au total, 63.4 % du principe actif sont excrétés dans les urines (environ 7 % sous forme inchangée) et 32.4 % sont excrétés dans les selles. Plus de 95 % de la dose sont retrouvés dans les 7 jours suivant l'administration.
Linéarité/non-linéarité
Dans l'intervalle de dose compris entre 100 mg et 700 mg (après administration d'une dose unique et à l'état d'équilibre), l'exposition au darolutamide et au principal métabolite, le kéto-darolutamide, augmente de façon linéaire et de manière presque proportionnelle à la dose. Sur la base d'une absorption saturée, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition au darolutamide n'a été observée à la dose de 900 mg deux fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude de pharmacocinétique clinique, la Cmax et l'AUC du darolutamide étaient respectivement 1.5 fois et 1.9 fois plus élevées chez les patients non cancéreux présentant des troubles modérés de la fonction hépatique par comparaison avec les sujets sains. On ne dispose d'aucune donnée pour les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'AUC et la Cmax du darolutamide étaient respectivement 2.5 fois et 1.6 fois plus élevées chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] compris entre 15 et 29 ml/min/1.73 m2) par comparaison avec les sujets sains.
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué une exposition au darolutamide (AUC) respectivement 1.1, 1.3 et environ 1.5 fois plus élevée chez les patients présentant des troubles légers, modérés et sévères de la fonction rénale (DFGe compris entre 15 et 89 ml/min/1.73 m2) par comparaison avec les patients ayant une fonction rénale normale.
La pharmacocinétique du darolutamide chez les patients dialysés avec une insuffisance rénale terminale (DFGe <15 ml/min/1.73 m2) n'a pas été étudiée.
Patients âgés
Aucune différence cliniquement significative en fonction de l'âge (41-95 ans) n'a été observée concernant la pharmacocinétique du darolutamide.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de NUBEQA n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
Polymorphismes génétiques
Aucune différence cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique du darolutamide n'a été observée en fonction de l'appartenance ethnique (patients caucasiens, asiatiques, noirs ou afro-américains).