Données précliniques

En dehors des modifications observées au niveau des organes reproducteurs lors de toutes les études de toxicité effectuées chez l'animal, les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée et la génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Pharmacologie de sécurité
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité systémique
Lors des études sur la toxicité en administration répétée effectuées chez le rat (jusqu'à 26 semaines) et chez le chien (jusqu'à 39 semaines) avec des doses ≥50 mg/kg/jour, les principales observations ont été des modifications des organes reproducteurs mâles (diminution du poids des organes avec atrophie de la prostate et de l'épididyme). Ces effets sont survenus à des niveaux d'exposition systémique inférieurs ou égales à l'exposition attendue chez l'homme (facteur de 0.6 chez le rat et facteur de 1 chez le chien d'après la valeur des AUC). Les autres modifications des tissus reproducteurs étaient les suivantes: augmentation minime de la vacuolisation de l'hypophyse, atrophie des vésicules séminales et des glandes mammaires chez le rat, et hypospermie, dilatation et dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Les modifications observées au niveau des organes reproducteurs mâles chez les deux espèces étaient cohérentes avec l'activité pharmacologique du darolutamide et étaient totalement ou partiellement réversibles après une période de récupération de 4 à 8 semaines. Aucun effet n'a été observé au niveau des organes reproducteurs femelles du rat et du chien. Aucune modification significative n'a été observée dans la pathologie ou l'histopathologie clinique d'autres systèmes d'organes, y compris du foie.
Génotoxicité et carcinogénicité
Le darolutamide n'a pas induit de mutations lors du test de mutagenèse sur des souches bactériennes (test d'Ames). À des concentrations élevées, le darolutamide a induit des aberrations chromosomiques structurelles in vitro dans les lymphocytes humains mis en culture. Toutefois, aucune génotoxicité n'a été constatée in vivo sur la base des résultats combinés issus du test du micronoyau sur moelle osseuse et du test des comètes sur cellules hépatiques et duodénales réalisés chez le rat. Globalement, le darolutamide n'a pas révélé de potentiel génotoxique significatif en vue d'une utilisation chez l'humain.
L'administration orale de darolutamide à des souris transgéniques rasH2 mâles pendant 6 mois n'a pas mis en évidence de potentiel cancérogène à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour, ce qui correspond, pour le darolutamide, à 0.9-1.3 fois et, pour le céto-darolutamide, à 2.1-2.3 fois l'exposition clinique (AUC) atteinte à la dose clinique quotidienne recommandée de 1200 mg/jour. Sur la base de cette étude, un risque cancérogène lié au darolutamide ne peut être totalement exclu.
Embryotoxicité / tératogénicité
Aucune étude concernant la toxicité sur le développement n'a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction (fertilité)
Aucune étude concernant la toxicité sur la reproduction n'a été réalisée. Lors des études sur la toxicité en administration répétée effectuées chez le rat et le chien, on a observé une atrophie au niveau du système reproducteur mâle et une hypospermie, ce qui concorde avec l'activité pharmacologique du darolutamide.
Autres données
Le darolutamide n'était pas phototoxique in vitro.