Propriétés/Effets

Code ATC
L01FC02
Mécanisme d'action
L'isatuximab est un anticorps monoclonal dérivé de l'IgG1 qui se lie à un épitope extracellulaire spécifique du récepteur CD38 (cluster de différenciation 38) et déclenche plusieurs mécanismes conduisant à la mort des cellules tumorales exprimant le CD38.
Le CD38 est une glycoprotéine transmembranaire possédant une activité ectoenzymatique; il s'exprime dans les cancers hématologiques, et en grande quantité et de manière uniforme à la surface des cellules tumorales du myélome multiple.
L'isatuximab agit par des mécanismes qui dépendent du fragment Fc de l'IgG, notamment: la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps («antibody-dependent cellular cytotoxicity», ADCC), la phagocytose cellulaire dépendant des anticorps («antibody-dependent cellular phagocytosis», ADCP) et la cytotoxicité dépendant du complément (CDC). L'isatuximab peut aussi déclencher la mort des cellules tumorales en induisant l'apoptose par un mécanisme indépendant du Fc.
Parmi les cellules mononuclées du sang périphérique («peripheral blood mononuclear cells», PBMC) chez l'homme, ce sont les cellules tueuses naturelles («natural killer», cellules NK) qui expriment les taux de CD38 les plus élevés. In vitro, l'isatuximab est capable d'activer les cellules NK en l'absence de cellules tumorales cibles exprimant le CD38 grâce à un mécanisme dépendant de la fraction Fc de l'isatuximab. Par ailleurs, l'isatuximab inhibe les lymphocytes T régulateurs (Treg) qui expriment des taux de CD38 plus élevés chez les patients atteints d'un myélome multiple que chez les sujets sains.
L'isatuximab bloque l'activité enzymatique du CD38 qui catalyse la synthèse et l'hydrolyse de l'ADP-ribose cyclique (cADPR), un agent mobilisant le calcium, ce qui contribue probablement aux fonctions immunorégulatrices. L'isatuximab inhibe la production du cADPR à partir du NAD extracellulaire dans les cellules du myélome multiple.
Par rapport à l'isatuximab administré seul, l'association isatuximab et pomalidomide in vitro favorise la lyse des cellules du myélome multiple exprimant le CD38 par les cellules effectrices (ADCC) et par la suppression directe des cellules tumorales. Les expériences in vivo utilisant un modèle humain de xénogreffe du myélome multiple ont démontré que l'association de l'isatuximab et du pomalidomide augmente l'activité antitumorale par rapport à l'isatuximab ou au pomalidomide lorsqu'ils sont administrés en monothérapie.
Pharmacodynamique
Les propriétés pharmacodynamiques de l'isatuximab ont été caractérisées en monothérapie. Une réduction du nombre absolu de cellules NK totales (dont les cellules NK inflammatoires CD16+ low CD56+ bright et cytotoxiques CD16+ bright CD56+ dim), de lymphocytes B CD19+, de lymphocytes T CD4+ et de lymphocytes TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) a été observée dans le sang périphérique. La diminution des TREG était plus importante chez les patients répondant au traitement que chez les non-répondants.
Le séquençage de l'ADN des récepteurs des lymphocytes T (TCR) a été utilisé pour quantifier la multiplication des clones individuels des lymphocytes T, chacun d'eux possédant un TCR unique conférant une spécificité antigénique. Chez les patients atteints d'un myélome multiple, SARCLISA administré en monothérapie a induit la multiplication clonale du répertoire des récepteurs des lymphocytes T.
Deux patients atteints d'un myélome multiple présentant une réponse clinique à SARCLISA ont développé des réponses lymphocytaires vis-à-vis du CD38 et des antigènes associés à la tumeur. Au cours de cette même étude de SARCLISA administré en monothérapie, deux patients n'ayant pas répondu à SARCLISA n'ont pas développé une telle réponse lymphocytaire.
Chez les patients atteints d'un myélome multiple recevant SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone, une réduction du nombre absolu des cellules NK totales (dont les cellules NK inflammatoires CD16+ low CD56+ bright et cytotoxiques CD16+ bright CD56+ dim) et de lymphocytes B CD19+ a été observée dans le sang périphérique. Une augmentation des lymphocytes T CD4+ et TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-) a été observée chez toutes les populations traitées et chez les non-répondants.
Les effets pharmacodynamiques de SARCLISA chez les patients atteints d'un myélome multiple confirment son mécanisme d'action immunomodulateur. Outre ses fonctions effectrices, SARCLISA a induit une réponse des lymphocytes T indicatrice d'une réponse immunitaire adaptive.
Efficacité clinique
ICARIA-MM (EFC14335)
L'efficacité et la sécurité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone ont été évaluées dans l'étude ICARIA-MM (EFC14335), une étude multinationale et multicentrique de phase III, randomisée, ouverte à 2 bras, chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et réfractaire. Les patients avaient déjà reçu au moins deux traitements antérieurs, dont le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, n'avaient pas répondu au lénalidomide et/ou à un inhibiteur du protéasome et avaient connu une progression de la maladie durant le traitement ou dans les 60 jours suivant la fin du traitement. Les patients atteints d'un myélome multiple réfractaire primaire ont été exclus.
307 patients au total ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd, 154 patients) ou le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Pd, 153 patients). Le traitement était administré dans les deux groupes par cycles de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. SARCLISA 10 mg/kg était administré par perfusion i.v. chaque semaine pendant le premier cycle, puis toutes les deux semaines. Le pomalidomide 4 mg était administré par voie orale, une fois par jour de J1 à J21 pour chaque cycle de 28 jours. La dexaméthasone (per os/i.v.) 40 mg (20 mg pour les patients ≥75 ans) était administrée à J1, J8, J15 et J22 pour chaque cycle de 28 jours.
D'une manière générale, les caractéristiques démographiques et de la maladie à l'inclusion étaient similaires pour chacun des deux groupes. L'âge médian des patients était de 67 ans (amplitude 36-86), 19,9% des patients avaient ≥75 ans, 10,4% des patients avaient des antécédents de BPCO ou d'asthme à l'inclusion, et 38,6% des patients du groupe Isa-Pd contre 33,3% des patients du groupe Pd présentaient une atteinte rénale (clairance de la créatinine [formule MDRD] entre 30-60 ml/min/1,73 m²). Le myélome multiple évalué à l'aide de l'ISS (système international de stadification) lors du diagnostic initial était de stade I chez 25,1% des patients, de stade II chez 31,6% des patients et de stade III chez 28,0% des patients. D'une manière générale, 19,5% des patients présentaient un risque élevé d'anomalies chromosomiques à l'inclusion; les marqueurs del(17p), t(4;14) et t(14;16) étaient présents chez 12,1%, 8,5% et 1,6% des patients, respectivement.
Le nombre médian de schémas thérapeutiques antérieurs était de 3 (amplitude 2-11). Précédemment, les patients avaient tous reçu un inhibiteur du protéasome et du lénalidomide, et 56,4% des patients avaient subi une greffe de cellules souches. La majorité des patients (92,5%) étaient réfractaires au lénalidomide, 75,9% à l'inhibiteur du protéasome, et 72,6% à la fois à l'immunomodulateur et à l'inhibiteur du protéasome, et 59% des patients étaient réfractaires au lénalidomide en dernière intention.
La durée médiane de traitement était de 41,0 semaines pour le groupe Isa-Pd contre 24,0 semaines pour le groupe Pd.
La survie sans progression (SSP) était le critère d'évaluation primaire d'efficacité de l'étude ICARIA-MM. La SSP dans le groupe Isa-Pd était significativement plus longue que dans le groupe Pd. La SSP médiane était de 11,53 mois (IC à 95%: 8,936-13,897) dans le groupe Isa-Pd contre 6,47 mois (IC à 95%: 4,468-8,279) dans le groupe Pd (rapport de risque (RR)=0,596; IC à 95%: 0,436-0,814, p = 0,0010), ce qui représente une réduction de 40,4% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients recevant Isa-Pd. Les résultats de la SSP, basés sur la protéine M et les clichés radiologiques recueillis au niveau central, ont été évalués par un comité indépendant d'évaluation des réponses, conformément aux critères définis par l'IMWG (International Myeloma Working Group).
Les résultats d'efficacité sont indiqués dans le tableau 4:
Tableau 4 – Efficacité de SARCLISA en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone par rapport au pomalidomide et à la dexaméthasone pour le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)

a Les valeurs RCs, RC, VGPR et RP ont été estimées par le comité indépendant d'évaluation des réponses en utilisant les critères définis par l'IMWG.
b Estimation faite en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.
c Stratification en fonction de l'âge (<75 ans contre >75 ans) et nombre de lignes de traitement antérieures (2 ou 3 contre >3) selon le comité indépendant d'évaluation des réponses.
d D'après un degré de sensibilité de 10-5 par NGS
Le bénéfice du traitement Isa-Pd par rapport au traitement Pd a été observé dans les analyses SSP pour des sous-groupes prédéfinis (cytogénétique à haut risque, insuffisance rénale, patients âgés de plus de 75 ans, ISS stade III à l'entrée dans l'étude, >3 lignes de traitement antérieures, réfractaire à un traitement antérieur par le lénalidomide ou à un inhibiteur du protéasome, réfractaire au lénalidomide à la dernière ligne avant l'entrée dans l'étude).
Le délai médian avant la première réponse chez les répondants était de 35 jours dans le groupe Isa-Pd contre 58 jours dans le groupe Pd. Au bout du suivi médian de 52,44 mois, la survie globale médiane finale était de 24,57 mois dans le groupe Isa-Pd et de 17,71 mois dans le groupe Pd (HR = 0,776; IC à 95 %: 0,594 à 1,015).
Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min/1,73 m2 à l'inclusion, la réponse rénale complète (≥60 ml/min/1,73 m2 lors d'une évaluation après inclusion ≥1) était observée pour 71,9% des patients du groupe Isa-Pd contre 38,1% des patients du groupe Pd. Le maintien de la réponse rénale complète (>60 jours) s'est produit chez 31,3% des patients du groupe Isa-Pd contre 19,0% des patients du groupe Pd (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
IKEMA (EFC15246)
L'efficacité et la sécurité de SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone ont été évaluées dans le cadre de l'étude IKEMA (EFC15246), une étude de phase III multicentrique, multinationale, randomisée, ouverte, à deux groupes, menée chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire. Les patients avaient déjà reçu une à trois lignes de traitements. Les patients atteints d'une maladie réfractaire primaire, qui avaient déjà été traités par carfilzomib ou qui étaient réfractaires à un traitement antérieur par anticorps monoclonal anti-CD38, ou qui avaient subi des événements cardiaques aigus dans les 4 à 6 mois précédant le traitement, ou dont la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) était < 40 %, ont été exclus.
Au total, 302 patients ont été randomisés selon un rapport 3:2 pour recevoir soit SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone (Isa-Kd, 179 patients) soit le carfilzomib et la dexaméthasone (Kd, 123 patients). Le traitement a été administré dans les deux groupes par cycles de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Dans le cadre de l'étude, SARCLISA 10 mg/kg a été administré en perfusion intraveineuse hebdomadaire au cours du premier cycle puis toutes les deux semaines.
Dans l'ensemble, les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 64 ans (33 à 90 ans), 8,9% des patients étaient âgés de ≥75 ans. La proportion de patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m2) était de 24,0% dans le groupe Isa-Kd contre 14,6% dans le groupe Kd. Le stade ISS (système international de stadification) à l'inclusion dans l'étude était de niveau I chez 53,0 % des patients, II chez 31,1% et III chez 15,2% des patients. Dans l'ensemble, 24,2% des patients présentaient des anomalies chromosomiques à haut risque à l'inclusion dans l'étude.
Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 2 (amplitude de 1 à 4), 44,4% des patients ayant reçu une ligne de traitement antérieure. Dans l'ensemble, 89,7% des patients ont reçu antérieurement des inhibiteurs du protéasome, 78,1% des immunomodulateurs (dont 43,4% qui ont reçu du lénalidomide) et 61,3% des greffes de cellules souches. Dans l'ensemble, 33,1% des patients étaient réfractaires à des inhibiteurs du protéasome antérieurs, 45,0% étaient réfractaires à des immunomodulateurs antérieurs (dont 32,8% réfractaires au lénalidomide), et 20,5% étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome et à un immunomodulateur.
La durée médiane du traitement était de 80,0 semaines pour le groupe Isa-Kd, contre 61,4 semaines pour le groupe Kd.
La survie sans progression (SSP) était le principal critère d'efficacité de l'étude IKEMA. Avec une durée médiane de suivi de 20,73 mois, l'analyse primaire de la SSP a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP, représentée par une réduction de 46,9% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par Isa-Kd par rapport aux patients traités par Kd.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le tableau 5:
Tableau 5 – Efficacité de SARCLISA en association avec le carfilzomib et la dexaméthasone par rapport au carfilzomib et à la dexaméthasone dans le traitement du myélome multiple (analyse en intention de traiter)

a Les résultats de la SSP ont été évalués par le comité indépendant d'évaluation des réponses sur la base des données du laboratoire central pour la protéine M et de l'examen central de l'imagerie radiologique selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG).
b Stratification en fonction du nombre de lignes de traitement antérieures (1 contre >1) et R-ISS (I ou II contre III contre non classés) selon le comité indépendant d'évaluation des réponses.
c Les valeurs RCs, RC, VGPR et RP ont été évaluées par le comité indépendant d'évaluation des réponses selon les critères de réponse de l'IMWG.
d Estimation faite en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.
e RC à tester dans l'analyse finale.
f D'après un degré de sensibilité de 10-5 par NGS dans la population en intention de traiter.
* Date limite du 7 février 2020. Délai de suivi médian = 20,73 mois. RR<1 favorise le bras Isa-Kd.
NA: non atteint.
** Survie sans progression finale avec un délai de suivi médian de 43,96 mois
Au moment de l'analyse finale de la SSP, avec un suivi médian de 43,96 mois, la réponse complète finale, déterminée à l'aide d'un test par IFE validé et spécifique de l'isatuximab (Sebia Hydrashift) (voir «Interactions»), était de 44,1 % dans le groupe Isa-Kd par rapport à 28,5 % dans le groupe Kd, avec un odds ratio de 2,094 (IC 95 %: 1,259 à 3,482, p descriptif = 0,0021).
Avec une durée médiane de suivi de 20,73 mois, 17,3% des patients du groupe Isa-Kd et 20,3% des patients du groupe Kd sont décédés. Après un suivi médian de 43,96 mois 64 (35,8 %) et 54 (43,9 %) des patients sont décédés dans les groupes Isa-Kd et Kd, respectivement. Avec une durée médiane de suivi de 56,61 mois, la survie globale médiane dans le groupe Isa-Kd n'a pas été atteinte (IC 95 %: 52,172-NE) et était de 50,60 mois dans le groupe Kd (IC 95 %: 38,932-NE) (HR = 0,855; IC 95 %: 0,608 – 1,202). La durée médiane jusqu'au prochain traitement anti-myélome était de 43,99 mois dans le groupe Isa-Kd et de 25 mois dans le groupe Kd (HR = 0,583; IC 95 %: 0,429 – 0,792).
TCD14079
Dans une étude multicentrique de phase Ib, ouverte, non comparative, en 2 parties (TCD14079 parties A et B), SARCLISA 10 mg/kg était administré en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Isa-Pd) à des patients atteints d'un myélome multiple récidivant/réfractaire (même schéma thérapeutique, et population de patients et caractéristiques similaires à l'étude ICARIA-MM). La durée médiane du traitement était de 41,0 semaines. Sur les 31 patients pour qui l'efficacité dans la partie A pouvait être mesurée, le taux de réponse globale (TRG) était de 64,5% et la SSP médiane de 17,58 mois (IC à 95%: 6,538 à valeur non obtenue) avec une durée médiane de suivi de 8,6 mois. La partie B de l'étude examinait un volume fixe de perfusion. Les résultats d'efficacité et de sécurité concordaient avec les résultats de l'étude ICARIA-MM (voir «Effets indésirables»).
Population pédiatrique
Une étude de phase II à bras unique portait sur 67 patients pédiatriques répartis en 3 cohortes distinctes: patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (LLA-T, 25 patients), de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (LLA-B, 11 patients) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA, 23 patients) récidivante ou réfractaire. L'âge médian était de 8 ans (fourchette de 1,4 à 17 ans). Les patients étaitent traités par SARCLISA en association avec des chimiothérapies standard (p.ex. antimétabolites, anthracycline et agents alkylants). Lors de l'analyse intermédiaire, le taux de réponse complète (critère d'évaluation primaire d'efficacité, défini comme réponse complète, RC ou réponse complète avec récupération périphérique incomplète, RCi) n'a pas atteint la valeur seuil statistique prédéfinie. L'étude a été clôturée après l'analyse intermédiaire prédéfinie.