Propriétés/Effets

Code ATC
L03AX13
Mécanisme d'action
L'acétate de glatiramère, principe actif de Glatiramyl, est le sel d'un polypeptide synthétique composé de 4 acides aminés naturels, acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine, avec une fraction molaire moyenne de respectivement de 0,141, 0,427, 0,093 et 0,337. Le poids moléculaire moyen de l'acétate de glatiramère est compris entre 5000-9000 daltons. En raison de la complexité de sa composition, aucun polypeptide spécifié ne peut être totalement caractérisé, y compris en termes de séquence d'acides aminés bien que la composition finale de l'acétate de glatiramère ne soit pas entièrement aléatoire.
Le mécanisme par lequel l'acétate de glatiramère exerce ses effets thérapeutiques dans les formes récurrentes de la SEP n'est pas encore complètement élucidé, mais l'on suppose que l'acétate de glatiramère impliquerait une modulation du système immunitaire.
Des études menées chez l'animal et chez des patients atteints de SEP suggèrent que l'acétate de glatiramère agit sur les cellules responsables de l'immunité innée, notamment les monocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes B, qui modulent les fonctions adaptatives des lymphocytes B et T induisant une sécrétion anti-inflammatoire et régulatrice des cytokines. On ne sait pas si l'effet thérapeutique est médié par les effets cellulaires décrits ci-dessus car la physiopathologie de la SEP n'est que partiellement comprise.
Dans les études précliniques, il a été démontré que l'acétate de glatiramère était efficace en cas de formes aiguës et rémittentes de l'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) chez la souris, le rat, le cobaye (à la fois chez l'animal jeune et adulte), le lapin et le primate (singe Rhésus et babouin).
Pharmacodynamique
L'acétate de glatiramère induit, par la liaison à la molécule du complexe principal d'histocompatibilité classe II sur les cellules de présentation des antigènes, des lymphocytes T antigènes-spécifiques. Ceux-ci reconnaissent la protéine basique de la myéline (PBM), qui est responsable du déclenchement de l'EAE.
Dès la barrière hémato-encéphalique franchie, les lymphocytes T sont réactivés par la PBM afin de sécréter des cytokines anti-inflammatoires ayant des effets thérapeutiques au niveau du système nerveux central.
Aucune donnée connue sur l'acétate de glatiramère ne suggère qu'il puisse posséder des propriétés immunosuppressives.
Le mécanisme d'action a été corroboré par le suivi de l'IRM cérébrale où l'effet d'acétate de glatiramère a été observé sur la réduction de la formation de nouvelles lésions (à la fois en séquences pondérées T1 ou T2) deux mois après le début du traitement. Cet effet a été corrélé avec les effets sur l'activité de la maladie et les poussées de sclérose en plaques.
Efficacité clinique
SEP récurrente-rémittente (SEP-RR)
Les données étayant l'efficacité d'acétate de glatiramère 40 mg/ml en injection sous-cutanée trois fois par semaine pour réduire la fréquence des poussées sont issues d'une étude de 12 mois contrôlée contre placebo.
Dans l'étude clinique pivot, la sclérose en plaques récurrente-rémittente était caractérisée par au moins une poussée documentée au cours des 12 derniers mois ou au moins deux poussées documentées au cours des 24 derniers mois ou une poussée documentée entre les 12 et 24 derniers mois avec au moins une lésion rehaussée par le gadolinium en T1 documentée lors d'une IRM effectuée au cours des 12 derniers mois.
Le critère d'évaluation principal était le nombre total de poussées confirmées. Les critères d'évaluation IRM secondaires incluaient le nombre cumulé de lésions nouvelles/élargies en T2 et le nombre cumulé de lésions rehaussées sur les séquences pondérées en T1, tous deux mesurés aux mois 6 et 12.
Au total, 1404 patients ont été randomisés selon un ratio de 2:1 en vue de recevoir soit l'acétate de glatiramère 40 mg/ml (n=943) soit le placebo (n=461). Les deux groupes de traitement étaient comparables en termes de caractéristiques démographiques initiales, caractéristiques de la SEP et paramètres IRM. Les patients avaient présenté un nombre médian de 2,0 poussées au cours des 2 années précédant la sélection.
Par comparaison avec le placebo, les patients traités par l'acétate de glatiramère 40 mg/ml trois fois par semaine ont présenté des réductions statistiquement significatives des paramètres mesurés comme critères d'évaluation primaires et secondaires, ces réductions étant comparables à l'effet du traitement par l'acétate de glatiramère 20 mg/ml administré quotidiennement.
Le tableau suivant présente les résultats de mesure du critère d'évaluation principal et des critères d'évaluation secondaires au sein de la population en intention de traiter:

* La différence des risques absolus est définie comme la différence entre le TAP moyen ajusté sous acétate de glatiramère (AG) 40 mg (3 fois/semaine) et le TAP moyen ajusté sous placebo.
** Le rapport des taux est défini comme le rapport entre les taux moyens ajustés sous AG 40 mg (3 fois/semaine) et sous placebo.
L'efficacité et la sécurité d'acétate de glatiramère 20 mg/ml (administré quotidiennement) et 40 mg/ml (administré trois fois par semaine) n'ont pas fait l'objet d'une comparaison directe dans une même étude.
Glatiramère acetate 40 mg/ml: La proportion de patients présentant une progression confirmée du handicap à 3 mois était un critère d'évaluation exploratoire au cours des 12 mois de l'étude contrôlée versus placebo (GALA). Une progression confirmée du handicap à 3 mois a été observée chez 3% et 3,5% des patients du groupe placebo et du groupe glatiramère acetate respectivement (odds ratio, OR [IC à 95%]: 1,182 [0,661, 2,117] [(valeur p=0,5726]). Si l'on prend en compte l'extension en ouvert de l'étude (jusqu'à 7 ans), le délai avant confirmation d'une progression du handicap à 6 mois constituait un critère d'évaluation exploratoire. Le risque relatif [IC à 95%] chez les patients en intention de traiter, entre le groupe glatiramère acetate traité précocement et le groupe glatiramère acetate traité de manière retardée a été de 0,892 [0,688, 1,157] (valeur p=0,3898).
Le bénéfice thérapeutique de glatiramère acetate chez les patients ayant une SEP progressive primaire ou secondaire n'a pas été démontré jusqu'ici.