Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
La sécurité de l'onasemnogène abéparvovec a été évaluée chez 99 patients recevant l'onasemnogène abéparvovec à la dose recommandée (1,1 × 1014 vg/kg) dans le cadre de 5 essais cliniques ouverts. Pour ces 99 patients, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l'administration ont été une augmentation des enzymes hépatiques (24,2%), une toxicité hépatique (8,1%), des vomissements (9,1%), une thrombopénie (6,1%), une augmentation de la troponine (5,1%) et de la fièvre (5,1%), voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables survenus avec l'onasemnogène abéparvovec ayant une relation causale avec le traitement chez les patients ayant reçu une perfusion intraveineuse à la dose recommandée des 5 études cliniques en ouvert sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont répertoriés selon la classification par systèmes d'organes MedDRA et classés par fréquence. Les catégories de fréquences sont basées sur la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (fréquence non estimable sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre de gravité décroissante.
Tableau 3: Liste des effets indésirables de l'onasemnogène abéparvovec

1) Thrombopénie inclut: thrombopénie et numération des plaquettes diminuée
2) Effets indésirables liés au traitement rapportés en dehors des études cliniques avant et après la commercialisation.
3) Toxicité hépatique inclut: stéatose hépatique et hypertransaminasémie.
4) Y compris les cas de décès
5) Augmentation des enzymes hépatiques inclut: augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'ammoniac, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques, augmentation des tests de la fonction hépatique et augmentation des transaminases.
6) Augmentation de la troponine inclut: augmentation de la troponine, augmentation de la troponine I et de la troponine T (rapportée en dehors des études cliniques et durant la période post-commercialisation)
7) Les réactions liées à la perfusion n'appartiennent pas à une classe de systèmes d'organes particulière et comprennent plusieurs signes et symptômes qui se développent pendant et/ou peu de temps après la perfusion.
Description de certains effets indésirables
Affections hépatobiliaires
Dans les études cliniques, des augmentations des taux de transaminases correspondant à plus de deux fois la LSN (et dans quelques cas > 20 × LSN) ont été observées chez 31% des patients traités à la dose recommandée. Ces patients étaient asymptomatiques sur le plan clinique et aucun des patients n'a présenté une augmentation cliniquement significative de la bilirubine. Les augmentations des transaminases sériques ont régressé habituellement sous traitement par la prednisolone et les patients se sont rétablis sans séquelles (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Après la commercialisation, en dehors des études cliniques, des cas d'enfants développant des signes et des symptômes d'insuffisance hépatique aiguë (p.ex. ictère, coagulopathie, encéphalopathie) typiquement au cours des deux premiers mois de traitement par l'onasemnogène abéparvovec malgré la prise de corticostéroïdes, avant et après la perfusion, ont été rapportés. Des cas d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas ayant entraîné le décès, ont été rapportés.
Thrombopénie temporaire
Dans les études cliniques, une diminution transitoire du nombre moyen de plaquettes par rapport à la valeur initiale (6,1%) a été observée à plusieurs moments après l'administration et a été généralement résolue en deux semaines. La diminution du nombre de plaquettes a été plus prononcée au cours de la première semaine suivant le traitement. Après la commercialisation, des cas de baisse transitoire du nombre de plaquettes à < 50 × 109/l au cours des deux semaines suivant l'administration d'onasemnogène abéparvovec ont été rapportés (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Augmentation du taux de troponine I
Des élévations des taux de troponine I cardiaque allant jusqu'à 0,2 µg/l ont été observées après la perfusion d'onasemnogène abéparvovec. Dans le programme d'essais cliniques terminé, aucune anomalie cardiaque cliniquement manifeste n'a été observée après l'administration d'onasemnogène abéparvovec (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Immunogénicité
Dans les essais cliniques, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été mesurés avant et après la thérapie génique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Tous les patients ayant reçu l'onasemnogène abéparvovec avaient des titres d'anticorps anti-AAV9 inférieurs ou égaux à 1:50 avant le traitement. Des augmentations moyennes du titre d'anticorps anti-AAV9 par rapport au taux initial ont été observées chez tous les patients, à tous les moments sauf un, à savoir en ce qui concerne le peptide de l'AAV9, ce qui est la réponse normale à un antigène viral du non-soi. Certains patients ont présenté des titres d'anticorps anti-AAV9 supérieurs au seuil de quantification, mais la plupart de ces patients n'ont présenté aucun effet indésirable potentiellement significatif sur le plan clinique. Par conséquent, aucune relation n'a été établie entre des titres élevés d'anticorps anti-AAV9 et le risque d'effets indésirables ou les paramètres d'efficacité.
Dans l'essai clinique AVXS-101-CL-101, les titres d'anticorps anti-AAV9 ont été examinés chez 16 patients: 13 patients avaient un titre inférieur à 1:50 et ont été inclus dans l'étude; trois patients avaient des titres supérieurs à 1:50, deux d'entre eux ont été testés à nouveau après l'arrêt de l'allaitement, leur titre mesuré était alors inférieur à 1:50 et ces deux personnes ont été incluses dans l'étude. Il n'existe aucune information sur la nécessité de restreindre l'allaitement maternel chez les mères qui pourraient être séropositives pour les anticorps anti-AAV9. Avant le traitement par l'onasemnogène abéparvovec, tous les patients avaient un titre d'anticorps anti-AAV9 inférieur ou égal à 1:50 et ont ensuite présenté une augmentation du titre d'anticorps anti-AAV9 à au moins 1:102 400 et jusqu'à plus de 1:819 200.
La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence de la positivité pour l'anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, comme par exemple par la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente.
Aucun patient traité par l'onasemnogène abéparvovec n'a montré de réponse immunitaire contre le transgène.
Autres groupes de patients particuliers
Poids corporel de ≥8,5 kg à ≤21 kg
La sécurité d'emploi de Zolgensma a été évaluée dans une étude clinique postérieure à l'autorisation (COAV101A12306) chez 24 patients dont le poids corporel était compris entre ≥8,5 kg et ≤21 kg (poids médian): 15,8 kg). L'âge des patients au moment de l'administration était compris entre 1,5 et 9 ans. 1 des 24 patients était âgé de moins de 2 ans au moment de l'administration (âge médian: 4,9 ans). Les patients avaient entre 2 et 4 copies de SMN2. Avant le traitement par Zolgensma, 21 patients avaient interrompu leur traitement antérieur par nusinersen ou risdiplam. Les types d'effets indésirables observés correspondaient à ceux des 5 études en ouvert.
Chez la plupart des patients (23/24), des valeurs élevées d'ASAT ou d'ALAT > 2 × LSN ont été observées. Ces patients étaient cliniquement asymptomatiques et ne présentaient pas de taux de bilirubine élevés. Les valeurs élevées d'ASAT et d'ALAT ont été traitées par corticostéroïdes, en général avec une durée plus longue et/ou une dose plus élevée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Des diminutions passagères du nombre de plaquettes, répondant aux critères de thrombocytopénie, ont été observées chez 20 patients sur 24 (voir rubrique «Effets indésirables» Thrombocytopénie passagère).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.