Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA33
Mécanisme d'action
Le védolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui exerce un effet immunomodulateur sélectif dans l'intestin, se lie à l'intégrine α4β7 sur les lymphocytes pathogènes soumis à l'écotaxie intestinale et inhibe sélectivement l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). Le védolizumab ne se lie pas aux intégrines α4β1 et αEβ7 ni n'en inhibe la fonction. A dose thérapeutique la molécule ciblée est saturée.
Pharmacodynamique
L'intégrine α4β7 est exprimée à la surface d'une quantité discrète de lymphocytes T à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal. La MAdCAM-1 est principalement exprimée par les cellules endothéliales de l'intestin et joue un rôle primordial dans l'immigration des lymphocytes T dans le tissu lymphatique intestinal. L'interaction entre la αβ7 et la MAdCAM-1 est considérée comme un facteur important de l'inflammation chronique qui caractérise la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.
Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le védolizumab a entraîné une amélioration de l'inflammation intestinale, détectable également histologiquement et à l'endoscopie. En outre, le védolizumab inhibe la réponse immunitaire de la muqueuse intestinale à une provocation antigénique gastro-intestinale, mais non à une provocation antigénique intramusculaire chez les volontaires sains.
Chez les sujets sains, les patients atteints de colite ulcéreuse ou les patients atteints de la maladie de Crohn, le védolizumab n'augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B, de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans la circulation périphérique.
Le védolizumab n'a pas modifié le trafic de CD4+ et CD8+ dans le SNC, comme l'atteste la constance du rapport CD4+/CD8+ dans le liquide céphalorachidien avant et après l'administration de védolizumab chez les volontaires sains. L'influence du védolizumab sur le comportement migratoire des cellules inflammatoires lors du processus d'inflammations et/ou d'infections dans le SNC n'a pas été étudiée chez l'homme.
Efficacité clinique
Colite ulcéreuse – le védolizumab en application intraveineuse
La tolérance et l'efficacité d'Entyvio IV dans le traitement des patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI I). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'un ou de plusieurs antagonistes du TNFα (incluant les non-répondeurs primaires, les non-répondeurs secondaires et les patients présentant une intolérance). L'administration orale concomitante de doses stables d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs était autorisée.
Au début de l'étude, le score Mayo moyen était de 8,6; 37% des patients présentaient une pancolite et 41% étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Les patients de GEMINI II ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert en cours GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) où ils ont reçu Entyvio 300 mg toutes les 4 semaines.
Induction:
Pour l'évaluation des critères à la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de ≥3 points et de ≥30% par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de ≤1 point) à la semaine 6. Le tableau 1 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.
Tableau 1. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI I

§ Rémission clinique: score Mayo total ≤2 points et aucun sous-score individuel >1 point
¶ Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo endoscopique ≤1 point
Tableau 2. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 52 de l'étude GEMINI I

* Le groupe placebo comprend les participants ayant reçu Entyvio à la semaine 0 et à la semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
¶ Réponse clinique durable: réponse clinique à la semaine 6 et à la semaine 52
# Rémission clinique durable: rémission clinique à la semaine 6 et à la semaine 52
§ Rémission clinique sans corticostéroïdes: les patients qui prenaient des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion ont arrêté ceux-ci à partir de la semaine 6 et étaient en rémission clinique à la semaine 52.
Environ 40% de la population totale de GEMINI I avait reçu un traitement préalable par des antagonistes du TNFα sans succès. L'effet bénéfique d'Entyvio concernant la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé non seulement chez des patients naïfs d'antagonistes du TNFα mais aussi chez ceux en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα, par rapport au placebo.
Dans des analyses exploratoires de sous-populations à la semaine 6 chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 53% des patients traités par Entyvio et 34% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 1-37%). A la semaine 6, des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 49% des patients traités par Entyvio et 30% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 6-33%).
Entretien:
Pendant la période d'induction de GEMINI I, deux cohortes de patients ont reçu Entyvio à la semaine 0 et la semaine 2: les patients de la cohorte 1 (n = 374) ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit 300 mg de védolizumab soit un placebo; les patients de la cohorte 2 (n = 521) ont été traités en ouvert par Entyvio 300 mg. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, les 373 patients sur les 746 (50%) patients des cohortes 1 et 2 regroupées, qui avaient été traités par Entyvio et i avaient présenté une réponse clinique (diminution du score Mayo total de ≥3 points et ≥30% par rapport au score initial accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou du score absolu d'hémorragie rectale de ≤1 point) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle selon un ratio 1/1/1 pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants à partir de la semaine 6: Entyvio 300 mg toutes les huit semaines, Entyvio 300 mg toutes les quatre semaines ou un placebo toutes les quatre semaines. Les patients ayant reçu le placebo dans la période d'induction ont continué de prendre le placebo jusqu'à la semaine 52.
À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le tableau 2 montre un résumé des résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires de la période d'entretien.
Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales souspopulations de l'étude. Environ un tiers des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37% de ceux recevant Entyvio toutes les huit semaines, 35% de ceux recevant Entyvio toutes les quatre semaines et 5% de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (respectivement, intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les taux de rémission clinique par rapport au placebo: 10-51%; 7-49%).
Une rémission sans corticostéroïdes et une cicatrisation de la muqueuse ont été observées chez 23%, 32% et 4%, et chez 42%, 48% et 8% des patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα, après administration d'Entyvio toutes les 8 semaines, d'Entyvio toutes les 4 semaines ou d'un placebo.
Dans des analyses exploratoires de sous-populations chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 44% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 20% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au placebo: 6-43%; 9-45%). Des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 36% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 51% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 15% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au groupe placebo: 7-34%; 21-50%).
La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a également été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) et par les questionnaires généraux SF-36 et EQ-5D. Des améliorations cliniquement significatives ont été observées à la semaine 6 et à la semaine 52 pour les groupes Entyvio, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS).
Les données de l'étude d'extension en ouvert avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne les sous-scores Mayo, la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. L'étude d'extension en ouvert a inclus 675 patients atteints de colite ulcéreuse provenant de Gemini I.
Réponse retardée:
Les patients traités par Entyvio ou par placebo n'ayant pas présenté de réponse à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont poursuivi le traitement par Entyvio ou placebo toutes les quatre semaines. A la semaine 10 et la semaine 14, la proportion de patients présentant une réponse clinique selon les sous-scores Mayo traités par Entyvio (32% et 39%) était supérieure à celle des patients du groupe placebo (15% et 21%).
Reprise de la thérapie:
Les patients traités par Entyvio présentant une réponse clinique à la semaine 6 et ensuite randomisés dans le groupe placebo, ayant une perte de la réponse pouvaient entrer dans l'extension de l'étude GEMINI OLE, où ils recevaient Entyvio toutes les quatre semaines. 45% de ces patients ont atteint une rémission clinique après la semaine 28, et 36% après la semaine 52.
Escalade de dose:
Les patients qui, après une réponse initiale à Entyvio toutes les huit semaines, ont présenté une perte de réponse, ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert, où ils ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. Une rémission clinique a été observée chez 25% de ces patients à la semaine 28 et à la semaine 52.
Hospitalisations, interventions chirurgicales et colectomies:
Dans l'étude GEMINI I, jusqu'à la semaine 52, en cas de traitement par Entyvio toutes les 8 semaines, toutes les quatre semaines ou en cas de prise d'un placebo, le taux d'hospitalisations liées à la colite ulcéreuse, de colectomies et d'opérations liées à la colite ulcéreuse a atteint 2.8%, 4.1% et 8.9% chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et 4.7%, 5.0% et 7.9% chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα.
Au cours de l'étude GEMINI OLE ouverte à tous les patients traités par Entyvio, quel que soit leur statut dans l'étude GEMINI I, l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux d'hospitalisations liées à la CU, de colectomies et d'opérations liées à la CU chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα était respectivement de 5.0% et 15.0% à un an, et respectivement de 8.2% et 17.8% à deux ans. Sur un total de 657 patients, 39% des patients inclus dans GEMINI I étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 40% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6.
Colite ulcéreuse — le védolizumab en application sous-cutanée
La sécurité et l'efficacité du védolizumab administré par voie sous-cutanée pour le traitement de patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse active d'intensité modérée à sévère (score Mayo 6-12 avec sous-score endoscopique ≥2) ont été prouvées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'évaluation de l'efficacité après la semaine 52 (VISIBLE 1). L'étude VISIBLE 1 incluait des patients (n = 383) n'ayant pas répondu à au moins une thérapie conventionnelle antérieure, p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs et/ou antagonistes du TNFα (y compris non répondeurs primaires). L'administration concomitante de doses orales stables d'aminosalicylates, de corticostéroïdes et/ou de doses stables d'immunomodulateurs était autorisée.
Les patients ayant montré une réponse clinique à la semaine 6 au traitement en ouvert par védolizumab intraveineux ont pu être randomisés. Pour l'exploitation des critères d'évaluation à la semaine 52, 216 patients (56,4%) ont été randomisés en double aveugle selon un rapport de 2:1:1 et attribués à l'un des schémas thérapeutiques suivants: 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines, 300 mg de védolizumab intraveineux toutes les 8 semaines ou placebo.
Les données démographiques initiales étaient comparables chez les patients des groupes védolizumab et placebo. La valeur initiale du score Mayo se situait entre 9 et 12 points (colite ulcéreuse sévère) chez 62% de la population d'étude totale et entre 6 à 8 points (colite ulcéreuse modérée) chez environ 38%. Le critère d'évaluation primaire de la rémission clinique était défini comme un score Mayo total ≤2 points et simultanément aucun sous-score >1 point après 52 semaines chez les patients ayant montré une réponse clinique après le traitement d'induction par védolizumab intraveineux au bout de 6 semaines. La réponse clinique était définie comme un recul du score Mayo total ≥3 points et ≥30% de la valeur initiale avec un recul concomitant du sous-score des saignements rectaux ≥1 point ou un recul absolu du sous-score des saignements rectaux ≤2 points et simultanément aucun sous-score >1 point.
Tableau 3. Efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE 1

Les critères d'évaluation sont présentés dans l'ordre de réalisation des tests pour le contrôle de l'erreur de type 1 à raison de 5% avec séquence fixe.
* Le groupe placebo comprend également les participants ayant reçu du védolizumab intraveineux à la semaine 0 et la semaine 2 et un placebo de la semaine 6 à la semaine 52 après la randomisation.
** L'intervalle de confiance à 95% du pourcentage pour chaque groupe de traitement est basé sur la méthode Clopper-Pearson.
# Évaluation de la différence de traitement et de la valeur p pour tous les critères d'évaluation selon la méthode Cochrane-Mantel-Haenszel.
+ La valeur p est basée sur le test exact de Fisher. Il donne une évaluation approximative de la différence entre les traitements
a Rémission clinique: score Mayo total ≤2 points et aucun sous-score >1 point après la semaine 52
b Réponse clinique durable: réponse clinique à la semaine 6 et la semaine 52
c Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo pour le résultat endoscopique ≤1 point
d Rémission clinique durable: rémission clinique à la semaine 6 et la semaine 52
e Rémission clinique sans corticostéroïdes: patients qui prenaient des corticostéroïdes oraux au début de l'étude et qui étaient en rémission clinique après la semaine 52 et ne prenaient plus de corticostéroïdes à ce moment. Le nombre de patients prenant des corticostéroïdes oraux au début de l'étude était de n = 72 dans le groupe placebo, n = 45 dans le groupe traité par védolizumab sous-cutané et n = 21 ans le groupe traité par védolizumab intraveineux.
NS = non significatif (valeur p bilatérale >0,05)
‡‡ Valeur p nominale
Les patients ayant terminé l'étude VISIBLE 1 pouvaient passer à une étude d'extension en ouvert courante évaluant la sécurité et l'efficacité à long terme du védolizumab sous-cutané chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.
Les patients dans VISIBLE 1 sans réponse clinique à la semaine 6 ont alors reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion intraveineuse. Parmi les patients dans VISIBLE 1 ayant reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion intraveineuse à la fin de la semaine 6, 79,7% (114/143) ont atteint une réponse clinique jusqu'à la fin de la semaine 14. Les patients ayant montré une réponse clinique après la semaine 14 ont pu participer à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines. Selon le score Mayo partiel, une rémission clinique (un chiffre standardisé de 3 des 4 sous-classes évaluées du score Mayo total: fréquence des selles, saignements rectaux et évaluation globale du médecin) était présente après la semaine 40 chez 39,2% des patients (40/102) après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert de ces patients.
Les patients attribués au traitement par védolizumab intraveineux dans VISIBLE 1 ont reçu chaque fois 300 mg à la semaine 0, 2 et 6 et ensuite toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 52. Après la semaine 52, ces patients sont passés à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu toutes les 2 semaines 108 mg de védolizumab sous-cutané. Septante-sept pour cent des patients (10/13) ont atteint la rémission clinique selon le score Mayo partiel 24 semaines après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert.
Maladie de Crohn – le védolizumab en application intraveineuse
La tolérance et l'efficacité d'Entyvio IV chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans deux études (GEMINI II et III). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). L'administration orale concomitante de doses stables de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et/ou d'antibiotiques était autorisée. Au début de l'étude, le score CDAI moyen dans les deux études regroupées était de 319; 14% des patients avaient une fistule avec drainage et 63% étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Les patients de l'étude GEMINI II ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE où ils ont reçu Entyvio 300 mg toutes les 4 semaines.
Induction:
L'étude GEMINI II était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et à la semaine 52. Un traitement antérieur par antagoniste du TNFα s'était soldé par un échec chez près de 50% de l'ensemble de la population de l'étude GEMINI II. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir le traitement par Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les deux critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une amélioration de la réponse clinique («enhanced clinical response», définie comme une baisse ≥100 points du score CDAI par rapport au début de l'étude) à la semaine 6. Les critères d'évaluation principaux et secondaires sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI II

Tableau 6. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 52 de l'étude GEMINI II

* Le groupe placebo comprend les participants ayant reçu Entyvio à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
§ Rémission clinique sans corticostéroïdes: les patients qui prenaient des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ont arrêté ceux-ci à partir de la semaine 6 et étaient en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 placebo, n = 82 Entyvio toutes les huit semaines et n = 80 Entyvio toutes les quatre semaines.
¶ Rémission clinique durable: rémission clinique à ≥80% des visites de l'étude y compris la visite finale (semaine 52)
Environ 50% de la population de la phase d'induction de GEMINI II avait reçu un traitement préalable sans succès par des antagonistes du TNFα. De ces patients, 10% de ceux traités par Entyvio et 4% de ceux sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo: -9%-21%).
Chez les patients recevant des immunomodulateurs en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 13% des patients traités par Entyvio et 8% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -12%-23%). Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 20% des patients traités par Entyvio et 6% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -1%-29%), contre 10% pour ceux traités par Entyvio et 8% pour ceux sous placebo chez les patients sans traitement concomitant par corticostéroïdes.
Entretien:
Pendant la période d'induction de GEMINI II, deux cohortes de patients ont reçu Entyvio à la semaine 0 et à la semaine 2: les patients de la cohorte 1 (n = 368) ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit Entyvio 300 mg soit un placebo; les patients de la cohorte 2 (n = 747) ont été traités en ouvert par Entyvio 300 mg. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, les 461 patients sur les 967 (48%) patients des cohortes 1 et 2 regroupées, qui avaient été traités par Entyvio et avaient présenté une réponse clinique (définie comme une baisse ≥70 points du score CDAI par rapport au début de l'étude) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants à partir de la semaine 6: Entyvio 300 mg toutes les huit semaines, Entyvio 300 mg toutes les quatre semaines ou un placebo toutes les quatre semaines. Les patients ayant reçu le placebo dans la période d'induction ont continué de prendre le placebo jusqu'à la semaine 52. Les patients présentant une réponse clinique avérée à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires de la période d'entretien sont résumés dans le tableau 4.
Entyvio a été supérieur au placebo en termes de rémission clinique non seulement chez les patients naïfs d'antagonistes du TNFα, mais aussi chez les patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations de l'étude. Le traitement antérieur par antagoniste du TNFα s'était soldé par un échec chez environ 50% des patients de GEMINI II. Parmi ces patients, 28% de ceux traités par Entyvio toutes les huit semaines, 27% de ceux traités par Entyvio toutes les quatre semaines et 13% de ceux ayant reçu un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (intervalle de confiance à 95% pour la différence avec le groupe placebo: 3-28% respectivement 2-27%). Une rémission sans corticostéroïdes a été observée chez respectivement 24%, 16% et 0% des patients ayant reçu Entyvio toutes les 8 semaines, Entyvio toutes les 4 semaines et le placebo.
Chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 46% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 31% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -4%;-34% respectivement -2%;-35%).Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 39% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 35% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 17% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique avec le groupe placebo 9-35% respectivement 5-31%).
Des améliorations cliniquement significatives ont été observées sous Entyvio à la semaine 52 et ont été significativement supérieures à celles du groupe placebo pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.
Les données de l'étude d'extension en cours en ouvert GEMINI OLE avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. Cette étude d'extension ouverte a inclus 726 patients atteints de la maladie de Crohn provenant de GEMINI II et 384 patients de GEMINI III.
Réponse retardée:
Les patients de GEMINI II n'ayant pas présenté de réponse à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. À la semaine 10 et à la semaine 14, une plus grande proportion de patients traités par Entyvio (16% et 22%) que de patients du groupe placebo (7% et 12%) présentait une amélioration de la réponse clinique.
Reprise de la thérapie:
Les patients traités par Entyvio présentant une réponse clinique à la semaine 6 et ensuite re-randomisés dans le groupe placebo, ayant une perte de la réponse pouvaient entrer dans l'extension de l'étude GEMINI OLE, où ils recevaient Entyvio toutes les quatre semaines. 46% de ces patients ont atteint une rémission clinique après la semaine 28, et 41% après la semaine 52.
Escalade de dose:
Les patients de GEMINI II qui, après une réponse initiale à Entyvio toutes les huit semaines ont présenté une perte de réponse, ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE où ils ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. Une rémission clinique a été observée chez 23% de ces patients à la semaine 28 et chez 32% de ces patients à la semaine 52.
Hospitalisations, interventions chirurgicales et résections intestinales:
Dans l'étude GEMINI II, jusqu'à la semaine 52, en cas de traitement par Entyvio toutes les 8 semaines, toutes les quatre semaines ou en cas de prise d'un placebo, le taux d'hospitalisations, d'interventions chirurgicales et de résections intestinales liées à la maladie de Crohn a atteint 12.1%, 12.7% et 12.07% chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et 11.0%, 5.2% et 11.5% chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα. Au cours de l'étude GEMINI OLE ouverte à tous les patients traités par Entyvio, quel que soit leur statut dans l'étude GEMINI II, l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux de d'hospitalisations, d'interventions chirurgicales et de résections intestinales liées à maladie de Crohn chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα était respectivement de 12.4% et 18.4% à un an, et respectivement de 18.2% et 23.4% à deux ans. Sur un total de 700 patients inclus dans GEMINI II, 53% des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 39% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6. Sur un total de 372 patients inclus dans GEMINI III, 75% des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 45% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6.
Autres informations
L'étude GEMINI III (n = 416) était une autre étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité à la semaine 6 et à la semaine 10 chez des patients en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα. La population de l'étude était identique à celle de GEMINI II, excepté le fait que 75% des patients inclus étaient en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα. Les patients ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir le traitement par Entyvio 300 mg ou un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Ce critère principal a été atteint chez 15% des patients traités par Entyvio et 12% des patients sous placebo, sans atteindre de différence significative. Ainsi les analyses suivantes des critères d'évaluations secondaires ne sont à considérer que comme exploratoires.
Dans la sous-population de patients en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα de l'étude GEMINI III, une rémission clinique a été obtenue après dix semaines de traitement par Entyvio chez 27% des patients, contre 12% des patients ayant reçu le placebo; une amélioration de la réponse clinique à la semaine 6 et à la semaine 10 a été obtenue chez respectivement 39% et 47% des patients sous Entyvio et chez 22% et 25% des patients sous placebo. Dans la population totale de l'étude, une rémission clinique a été obtenue après six et dix semaines de traitement par Entyvio chez respectivement 19% et 29% des patients, contre 12% et 13% des patients ayant reçu le placebo; une amélioration de la réponse clinique a été obtenue chez respectivement 39% et 48% des patients sous Entyvio et chez 23% et 24% des patients sous placebo.
Étude d'extension
Dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE en cours, 675 patients de GEMINI I, 726 patients de GEMINI II et 384 patients de GEMINI III ont été inclus. Des résultats intermédiaires sont décrits indépendamment concernant la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.
Maladie de Crohn — le védolizumab en application sous-cutanée
L'efficacité et la sécurité du védolizumab administré en sous-cutané pour le traitement de patients adultes atteints d'une maladie de Crohn active d'intensité modérée à sévère (score CDAI 220-450) ont été prouvées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'évaluation de l'efficacité après la semaine 52 (VISIBLE 2). L'étude VISIBLE 2 incluait des patients (n = 644) présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance après une réponse initiale à au moins un traitement conventionnel antérieur, p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs et/ou antagonistes du TNFα (y compris non répondeurs primaires). L'administration concomitante d'aminosalicylates oraux, de corticostéroïdes et/ou de doses stables d'immunomodulateurs était autorisée.
Les patients ayant montré une réponse clinique à la semaine 6 au traitement en ouvert par védolizumab intraveineux ont pu être randomisés. Pour l'exploitation des critères d'évaluation à la semaine 52, 409 patients (64%) ont été attribués par randomisation en double aveugle (2:1) au traitement par 108 mg de védolizumab sous-cutané (n = 275) ou par placebo sous-cutané toutes les 2 semaines.
Les données démographiques initiales des patients du groupe védolizumab et du groupe placebo étaient comparables. Les valeurs initiales du score CDAI étaient >330 (maladie de Crohn sévère) chez environ 41% de la population totale de l'étude et ≤330 (maladie de Crohn modérée) chez 59% environ.
À partir de la semaine 6, les corticostéroïdes ont été progressivement diminués chez les patients ayant montré une réponse clinique (définie comme un recul ≥70 points du score CDAI par rapport à la valeur initiale) et recevant des corticostéroïdes. Le critère d'évaluation primaire était le pourcentage de patients en rémission clinique (score CDAI ≤150) après la semaine 52. Les critères d'évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients avec amélioration de la réponse clinique (recul du CDAI ≥100 points par rapport au début de l'étude) après la semaine 52, le pourcentage de patients en rémission sans corticostéroïdes (rémission clinique plus arrêt constant des corticostéroïdes pris au début de l'étude) après la semaine 52 ainsi que le pourcentage de patients naïfs d'antagonistes du TNFα avec rémission clinique (score CDAI ≤150) après la semaine 52.
Tableau 7. Efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE

Les critères d'évaluation sont présentés dans l'ordre de réalisation des tests pour le contrôle de l'erreur de type 1 à raison de 5% avec séquence fixe.
* Le groupe placebo comprend également les participants ayant reçu du védolizumab intraveineux à la semaine 0 et la semaine 2 et un placebo de la semaine 6 à la semaine 52 après la randomisation.
# Évaluation de la différence de traitement et de la valeur p pour tous les critères d'évaluation selon la méthode Cochrane-Mantel-Haenszel.
** L'intervalle de confiance à 95% du pourcentage pour chaque groupe de traitement est basé sur la méthode Clopper-Pearson
a Rémission clinique: score CDAI ≤150 après la semaine 52
b Réponse clinique améliorée: recul du score CDAI ≥100 points par rapport au début de l'étude (semaine 0) à la semaine 52
c Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo pour le résultat endoscopique ≤1 point
e Rémission clinique sans corticostéroïdes: patients qui prenaient des corticostéroïdes oraux au début de l'étude et qui étaient en rémission clinique après la semaine 52 et ne prenaient plus de corticostéroïdes à ce moment. Le nombre de patients prenant des corticostéroïdes oraux au début de l'étude était de n = 44 dans le groupe placebo et de n = 95 dans le groupe traité par védolizumab sous-cutané.
d Rémission clinique (score CDAI ≤150 après la semaine 52) chez les patients naïfs d'antagonistes du TNFα (placebo n = 63; vdolizumab sous-cutané n = 107)
‡‡ Valeur p nominale
n.s. = non significatif (valeur p bilatérale >0,05)
Les patients ayant terminé l'étude VISIBLE 2 pouvaient passer à une étude d'extension en ouvert courante évaluant la sécurité et l'efficacité à long terme du védolizumab sous-cutané chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.
Les patients dans VISIBLE 2 sans réponse clinique à la semaine 6 ont alors reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion IV. Parmi ces patients, 65,1% (125/192) ont atteint une réponse clinique à la semaine 14. Les patients ayant montré une réponse clinique après la semaine 14 ont pu participer à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines. Une rémission clinique (score HBI ≤4) a été observée chez 39,8% (47/118) de ces patients à la semaine 40 après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert.