Effets indésirables

Le védolizumab IV a été étudié dans trois études cliniques contrôlées contre placebo chez des patients atteints de colite ulcéreuse (GEMINI I) ou de la maladie de Crohn (GEMINI II et III). Dans deux études contrôlées (GEMINI I et II), 620 patients atteints de colite ulcéreuse et 814 patients atteints de la maladie de Crohn ont reçu 300 mg de védolizumab à la semaine 0 et la semaine 2, puis à partir de la semaine 6 toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines pendant une période allant jusqu'à 52 semaines, et 297 patients (149 atteints de colite ulcéreuse et 148 patients atteints de maladie de Crohn) ont reçu un placebo pendant 52 semaines.
Lors de l'utilisation du védolizumab, les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) sont des infections (p.ex. nasopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, grippe et sinusite), des céphalées, des nausées, une arthralgie, une toux, une fatigue et une fièvre.
Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, des effets indésirables ont été observés chez 80% des patients traités par Entyvio et chez 77% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 12% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 11% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 6% sous Entyvio et de 11% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteint de colite ulcéreuse ont été: céphalées, nasopharyngite, arthralgie, infections des voies aériennes supérieures, toux, douleurs abdominales, fatigue et grippe.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des effets indésirables ont été observés chez 87% des patients traités par Entyvio et chez 80% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 24% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 16% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines et toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 11% sous Entyvio et de 9% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteints de la maladie de Crohn ont été: arthralgie, fièvre, nasopharyngite, nausées, fatigue et dorsalgie.
Tous les patients (n = 1822; 704 patients atteints de colite ulcéreuse et 1118 de la maladie de Crohn) inclus auparavant dans les études de phase II ou III portant sur le védolizumab ont eu la possibilité de participer à une étude en ouvert, en cours, dans laquelle ils ont été traités par 300 mg d'Entyvio toutes les quatre semaines.
Les données de sécurité de 811 patients ayant reçu du védolizumab sous-cutané dans des études cliniques contrôlées contre placebo sur la colite ulcéreuse et/ou la maladie de Crohn et de patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn repris dans l'étude d'extension en ouvert, ont été regroupées (voir la rubrique «Efficacité clinique»). Chez les patients ayant reçu le védolizumab par voie sous-cutanée, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'ensemble du profil de sécurité et des effets indésirables par comparaison avec le profil de sécurité observé dans les études cliniques portant sur le védolizumab par voie intraveineuse, à l'exception des réactions au site d'injection en cas d'administration sous-cutanée.
La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l'expérience dans les études cliniques et après la mise sur le marché et elle est établie par système de classes d'organes. Au sein des classes de système d'organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence* suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Très fréquents: nasopharyngite (11%).
Fréquents: bronchite, gastroentérite, infections des voies aériennes supérieures, grippe, sinusite, pharyngite.
Occasionnels: infections des voies aériennes, candidose vulvovaginale, candidose buccale, herpès zoster.
Très rares: pneumonie.
Affections du système immunitaire
Très rares: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (12%).
Fréquents: paresthésie.
Affections oculaires
Très rares: vision trouble.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: douleurs oropharyngées, congestion nasale, toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: abcès anal, fissure anale, nausée, dyspepsie, constipation, distension abdominale, flatulence, hémorroïdes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, prurit, eczéma, érythème, sueurs nocturnes, acné.
Occasionnels: folliculite.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquents: arthralgie (12%).
Fréquents: spasmes musculaires, dorsalgie, faiblesse musculaire, fatigue, douleurs dans les membres.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fièvre, réactions au site d'injection#.
Occasionnels: réaction au point de la perfusion (notamment: douleur et irritation au point de la perfusion), réactions liées à la perfusion, frissons, sensation de froid.
* Fréquence basée sur les données cliniques concernant Entyvio IV, sauf mention contraire.
# Uniquement en cas d'utilisation sous-cutanée.
Description de certains effets indésirables
Infections
Dans les études contrôlées GEMINI I et II, le taux d'infections était de 0,85 par patient-année chez les patients traités par Entyvio IV et de 0,70 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Les infections les plus fréquentes étaient rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, sinusite et infections des voies urinaires. La plupart des patients ont continué à prendre Entyvio une fois l'infection enrayée. Le taux d'infections graves était de 0,07 par patient-année chez les patients traités par Entyvio et de 0,06 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Aucune augmentation significative du taux d'infections graves n'a été observée au cours du temps.
Dans les études contrôlées et en ouvert chez les adultes traités par Entyvio IV, des infections graves ont été signalées dont la tuberculose, la septicémie (certaines fatales), la septicémie à salmonelles, la méningite à listeria et la colite à cytomégalovirus.
Dans les études cliniques sur le védolizumab sous-cutané, le taux d'infection chez les patients traités par védolizumab était de 0,31 par patients-années. Les infections les plus fréquentes étaient une nasopharyngite, des infections des voies respiratoires supérieures, une bronchite et une grippe.
Dans les études cliniques sur le védolizumab sous-cutané, le taux d'infections sévères était de 0,02 patients-années chez les patients traités par védolizumab.
Affections malignes
Dans les études GEMINI I et II portant sur le védolizumab intraveineux, des affections malignes (sans dysplasie et carcinome basocellulaire) ont été rapportées chez 6 des 1434 patients traités (0,4%); celles-ci comprennent le cancer du côlon (n = 2), le carcinome urothélial (n = 1), le cancer du sein (n = 1), le carcinoïde appendiculaire (n = 1) et le carcinome épidermoïde (n = 1). Des tumeurs malignes ont été signalées chez l'un des 297 patients traités par placebo (0,3%) (carcinome épidermoïde). Des dysplasies du côlon sont survenues chez quatre patients.
Un cas de malignité a été constaté dans les études VISIBLE 1 et 2 portant sur le védolizumab sous-cutané (carcinome épidermoïde cutané chez 1 des 381 patients (0,6 %) traités par Entyvio).
Globalement, le nombre d'affections malignes apparues pendant les études cliniques a été faible et l'exposition à long terme limitée. Des études de la tolérance à long terme sont en cours.
Réactions liées à la perfusion
Dans les études contrôlées GEMINI I et II, 4% des patients traités par Entyvio et 3% des patients traités par placebo ont présenté un événement indésirable défini par l'investigateur comme étant une réaction liée à la perfusion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Ces événements indésirables incluaient typiquement nausées, céphalées, prurit, vertiges, fatigue, fièvre, urticaire et vomissements. La majorité des réactions liées à la perfusion sont survenues au cours des deux premières heures; elles ont été d'intensité légère à modérée et moins de 1% d'entre elles ont conduit à l'arrêt du traitement.
Une réaction sévère liée à la perfusion a été observée chez un patient atteint de la maladie de Crohn au cours de la seconde perfusion (les symptômes rapportés ont été dyspnée, bronchospasme, urticaire, rougeur cutanée, exanthème et augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque); cette réaction a été contrôlée avec succès par l'interruption de la perfusion et un traitement par un antihistaminique et de l'hydrocortisone par voie intraveineuse. Chez les patients ayant reçu Entyvio aux semaines 0 et 2 avant de recevoir le placebo, aucune augmentation du taux de réactions liées à la perfusion n'a été observée lors de la reprise du traitement.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection (y compris douleurs, œdèmes, érythèmes ou prurit) ont été rapportées chez 5,1% des patients ayant reçu du védolizumab sous-cutané (analyse de sécurité regroupée). Les réactions au site d'injection étaient d'une intensité légère ou modérée et aucune n'a été classée comme grave. Aucun effet secondaire lié au védolizumab n'a mené à l'arrêt du traitement ou à des changements du schéma posologique. La majorité des réactions au site d'injection avaient disparu après 1 à 4 jours. Il n'existe aucun rapport concernant une anaphylaxie après l'administration sous-cutanée de védolizumab.
Immunogénicité
Les études contrôlées GEMINI I et II ont fait apparaître un taux d'immunogénicité de 4% pour le védolizumab IV (56 des 1434 patients ayant reçu un traitement continu par le védolizumab ont présenté des anticorps anti-védolizumab à un moment ou à un autre du traitement). La présence des anticorps a été persistante pour 9 de ces 56 patients (présence d'anticorps anti-védolizumab lors de deux visites de l'étude ou plus) et des anticorps anti-védolizumab neutralisants sont apparus chez 33 patients.
La fréquence de détection des anticorps anti-védolizumab après la dernière dose du médicament de l'étude (à 18 semaines, soit environ cinq demi-vies après la dernière dose) a été d'environ 10% chez les patients ayant participé aux études GEMINI I et II.
Le taux d'immunogénicité était de 3,4% (13 de 381) dans les études contrôlées VISIBLE 1 et VISIBLE 2 portant sur des patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn traités en continu pendant 52 semaines. Des 13 patients avec test positif pour les anticorps anti-védolizumab (AAV), 7 patients sont restés durablement positifs et 7 patients ont développé des anticorps neutralisants contre le védolizumab.
Les études cliniques ont indiqué que les patients AAV-positifs ont plus rarement atteint une rémission clinique ou la cicatrisation de la muqueuse et des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, douleurs abdominales ou vomissements) ont été plus fréquemment observés chez les patients AAV-positifs. Au total, le nombre de patients AAV-positifs était toutefois trop limité pour pouvoir en déduire une corrélation évidente entre le développement d'anticorps anti-védolizumab et l'efficacité et la sécurité du védolizumab après une administration intraveineuse ou sous-cutanée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.