Composition

Principes actifs
Védolizumab (produit dans des cellules d'ovaire de hamster chinois [CHO] par technique de l'ADN recombinant).
Excipients
Flacon: L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, chlorhydrate de L-arginine, saccharose, polysorbate 80, pro vitro.
Seringue préremplie (PFS) ou stylo prérempli (PFP): acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté (correspondant à 1,11 mg de sodium), L-histidine, monochlorhydrate de L-histidine, chlorhydrate de L-arginine, polysorbate 80, eau pour préparations injectables q. s. ad solutionem.

Indications/Possibilités d’emploi

Colite ulcéreuse
Entyvio est indiqué pour le traitement de la colite ulcéreuse active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par un antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα).
Maladie de Crohn
Entyvio est indiqué pour le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère chez les patients adultes présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance à un traitement conventionnel ou par un antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Entyvio doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments fabriqués par biotechnologie, il est conseillé de noter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.
Posologie usuelle
Adultes (≥18 ans) atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn
Administration intraveineuse
Le schéma posologique recommandé pour le traitement par Entyvio IV est de 300 mg en perfusion intraveineuse aux semaines zéro, deux et six, puis toutes les huit semaines.
Les patients présentant une diminution de réponse au traitement peuvent bénéficier d'une augmentation de la fréquence d'administration en passant à 300 mg toutes les quatre semaines.
Les patients atteints de la maladie de Crohn chez lesquels aucune réponse n'a été observée peuvent bénéficier d'une dose supplémentaire d'Entyvio IV à la 10e semaine (rubrique «Propriétés/Effets»). À partir de la 14e semaine, le traitement devra être poursuivi toutes les huit semaines chez les patients répondeurs.
Entyvio IV doit être arrêté chez les patients ne présentant aucun bénéfice thérapeutique à la 14e semaine.
Administration sous-cutanée
La dose recommandée d'Entyvio SC (védolizumab sous-cutané) comme traitement d'entretien après au moins 2 perfusions intraveineuses est de 108 mg de védolizumab dans une solution, administrés toutes les 2 semaines par injection sous-cutanée.
En cas de passage à la forme d'administration sous-cutanée, la première dose sous-cutanée doit être administrée au lieu de la dose intraveineuse planifiée et ensuite toutes les 2 semaines.
Corticostéroïdes
Au cours du traitement par Entyvio IV ou SC, les corticostéroïdes administrés de façon concomitante peuvent être réduits ou arrêtés en tenant compte de la réponse clinique.
Concernant l'efficacité des médicaments concomitants voir la description des études cliniques (rubrique: «Propriétés/Effets»).
Reprise du traitement et dose(s) oubliée(s)
Aucune donnée contrôlée n'existe concernant la reprise du traitement par Entyvio (voir les rubriques «Efficacité clinique» et «Effets indésirables»).
Lorsque le traitement a été interrompu et que le traitement doit absolument être repris avec du védolizumab intraveineux, un régime posologique de toutes les 4 semaines peut être envisagé (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).
Lorsque le traitement par védolizumab sous-cutané a été interrompu et que le traitement doit absolument être repris avec du védolizumab sous-cutané, ou lorsqu'un patient a oublié une dose planifiée de védolizumab sous-cutané, il est recommandé d'injecter la dose sous-cutanée suivante le plus rapidement possible et ensuite toutes les 2 semaines.
La durée d'interruption du traitement par le védolizumab sous-cutané dans les études cliniques a atteint jusqu'à 46 semaines sans augmentation reconnaissable d'effets indésirables ou de réactions au site d'injection lors de la reprise du traitement par védolizumab sous-cutané (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Instructions posologiques particulières
En cas de survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion (IRR), ou d'une réaction d'hypersensibilité, en particulier une réaction anaphylactique, il convient d'arrêter immédiatement l'administration d'Entyvio et d'instaurer un traitement adapté (p.ex. adrénaline et antihistaminiques).
En cas de réaction d'intensité légère à modérée liée à la perfusion (IRR), la perfusion d'Entyvio IV doit être ralentie ou arrêtée et un traitement adapté doit être instauré. Lorsque la réaction à la perfusion légère ou modérée a disparu, la perfusion peut être poursuivie. Un prétraitement (p.ex. par des antihistaminiques, de l'hydrocortisone et/ou du paracétamol) doit être envisagé avant la perfusion suivante chez les patients ayant présenté une réaction légère à modérée liée à la perfusion.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale et hépatique
Entyvio n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Patients âgés
Les données sur les patients âgés de >65 ans sont limitées. Un ajustement de la dose n'est pas requis chez les patients âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population des participants à l'étude > 65 ans n'ont fait apparaître aucun effet de l'âge (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Entyvio chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Entyvio IV doit être administré par un médecin qui maîtrise parfaitement la prise en charge des réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie. Lors de l'administration d'Entyvio, une surveillance et un soutien médical appropriés doivent être disponibles.
Entyvio IV est uniquement destiné à l'administration par voie intraveineuse. Entyvio IV doit être reconstitué, puis dilué avant l'administration intraveineuse; pour les instructions correspondantes, voir la rubrique «Remarques particulières».
Entyvio IV est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. Ne pas administrer par push ni par bolus intraveineux. Une surveillance continue des patients s'impose pendant chaque perfusion. Pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'une réaction d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion.
La solution pour injection Entyvio (dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli) est uniquement destinée à l'injection sous-cutanée.
Si le médecin traitant le considère approprié, le patient ou la personne en charge peuvent injecter le védolizumab par voie sous-cutanée après une formation conforme sur la technique d'injection sous-cutanée correcte.
Vous trouverez des instructions détaillées sur l'administration dans la notice d'emballage.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
Infections actives sévères, telles que tuberculose, septicémie, infection à cytomégalovirus, listériose et infections opportunistes telles que la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Avant de débuter le traitement, tous les patients doivent être informés des risques associés au traitement et des précautions à prendre pour utiliser Entyvio en toute sécurité. En outre, une carte d'alerte patient doit leur être délivrée.
Infections
Le védolizumab est un antagoniste de l'intégrine sélectif de l'intestin (voir rubrique «Mécanisme d'action/Pharmacodynamique») qui module la fonction défensive de l'intestin.
Chez les patients présentant des infections actives sévères, le traitement par Entyvio peut uniquement être instauré lorsque l'infection est sous contrôle. Les médecins doivent être informés de la possibilité d'un risque accru d'infections opportunistes ou d'infections pour lesquelles l'intestin constitue une barrière défensive (p.ex. colite à CMV et listériose, voir rubrique «Effets indésirables»). Une prudence particulière s'impose lors de l'utilisation d'Entyvio chez des patients présentant une infection chronique sévère ou des infections récidivantes sévères. Il convient d'assurer une surveillance étroite de ces patients afin de déceler d'éventuelles infections avant, pendant et après le traitement. Des infections sévères actives telles que tuberculose, septicémie (certaines d'issue fatale), infection à cytomégalovirus et listériose ont été observées avec Entyvio. Chez les patients qui développent une infection sévère pendant le traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement par Entyvio jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée.
Avant de débuter un traitement par Entyvio, un dépistage de la tuberculose et le cas échéant un traitement doivent être réalisés conformément aux recommandations locales. Entyvio est contre-indiqué chez les patients avec une tuberculose active.
Certains antagonistes de l'intégrine et quelques immunosuppresseurs systémiques ont été associés à une leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection opportuniste rare et souvent fatale causée par le virus John Cunningham (virus JC). Bien qu'aucune activité immunosuppressive systémique n'ait été constatée chez les sujets sains, les effets d'Entyvio sur la fonction immunitaire systémique chez les patients présentant une maladie intestinale inflammatoire ne sont pas connus. En cas d'apparition ou de détérioration de symptômes neurologiques, il convient de faire appel à un neurologue pour effectuer les démarches diagnostiques ultérieures. Entyvio doit être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Si le diagnostic de LEMP est confirmé, le traitement doit être arrêté de façon permanente. Les signes et symptômes typiques de la LEMP varient d'un cas à l'autre et durent de quelques jours à plusieurs semaines; ils comprennent la faiblesse progressive unilatérale du corps, la maladresse des membres corporelles, la vision floue et l'altération des facultés mentales telles que la pensée, la mémoire et l'orientation qui entraînent un état confusionnel et des changements de la personnalité. En principe, la progression de ces déficits entraîne au bout de quelques semaines ou mois soit un décès soit une invalidité grave.
Réactions liées à la perfusion et réactions d'hypersensibilité
Une surveillance continue de tous les patients s'impose pendant chaque perfusion d'Entyvio IV. En outre, pour les deux premières perfusions, il convient de garder les patients en observation pendant environ deux heures après la fin de la perfusion afin de déceler d'éventuels signes d'hypersensibilité aiguë. Pour toutes les perfusions suivantes, les patients seront surveillés pendant environ une heure après la fin de la perfusion (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, ont été observées au cours des études cliniques. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère à modérée (voir rubrique «Effets indésirables»). Des réactions anaphylactiques ont été rapportées après la mise sur le marché.
L'administration d'Entyvio doit être immédiatement arrêtée en cas d'apparition d'une réaction sévère à la perfusion, d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction sévère et il faut instaurer un traitement adéquat.
Affections malignes
Le risque de cancer est accru chez les patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn. Les médicaments immunomodulateurs comme le védolizumab peuvent augmenter le risque d'affections malignes. Des cas de tumeurs malignes ont été observés dans des études cliniques contrôlées portant sur le védolizumab (voir rubrique «Effets indésirables»).
Immunogénicité
Comme avec tous les produits biologiques, il existe un risque d'immunogénicité (voir la rubrique «Effets indésirables»).
L'incidence des événements (tels que maladie de Crohn, colite ulcéreuse, douleurs abdominales ou vomissements) a été plus élevée chez les patients présentant des anticorps anti-védolizumab (AAV) que chez les patients sans AAV. Les études cliniques ont indiqué que les patients AAV-positifs ont moins souvent atteint une rémission clinique ou une cicatrisation muqueuse. Le nombre de patients est cependant trop limité pour permettre une évaluation définitive.
Vaccinations
Dans une étude contrôlée contre placebo chez des volontaires sains, une dose unique de 750 mg de védolizumab a réduit la réponse immunitaire après l'administration par voie orale d'un vaccin anticholérique inactivé. Par contre, aucun affaiblissement de la réponse immunitaire n'a été observé chez des volontaires vaccinés par voie intramusculaire avec 3 doses de l'antigène de surface de l'hépatite B recombinant. Aucune donnée n'est disponible sur la réponse à des vaccins vivants et leur sécurité chez les patients traités par Entyvio ou les volontaires sains.
La réponse immunitaire à la vaccination de patients sous traitement au long cours par Entyvio n'a pas été étudiée.
Il est recommandé de procéder à des rappels de vaccination conformément au calendrier vaccinal préconisé pour tous les patients avant d'instaurer un traitement par Entyvio. En principe, les vaccins inactivés peuvent également être utilisés pendant un traitement par Entyvio. On ne dispose pas de données relatives à la réponse à des vaccins vivants ni à leur sécurité chez les patients traités par Entyvio ou chez des volontaires sains.
Utilisation antérieure et concomitante d'autres produits biologiques
Aucune donnée issue des études cliniques portant sur Entyvio n'est disponible pour les patients précédemment traités par natalizumab ou rituximab.
Aucune donnée issue des études cliniques portant sur le védolizumab n'est disponible sur l'usage concomitant d'immunosuppresseurs biologiques et d'Entyvio. Par conséquent, l'utilisation d'Entyvio n'est pas recommandée chez ces patients.
Teneur en sodium
Entyvio solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 0,68 ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude formelle d'interaction n'a été effectuée.
Interactions pharmacocinétiques
Entyvio a été étudié chez les patients adultes atteints de colite ulcéreuse et de maladie de Crohn recevant une administration concomitante de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et d'aminosalicylés. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'administration concomitante d'immunosuppresseurs tels que l'azathioprine, la 6-mercaptopurine ou le méthotrexate n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du védolizumab. Inversement, l'effet du védolizumab sur la pharmacocinétique des immunosuppresseurs co-administrés n'a pas été étudié à ce jour.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation d'Entyvio chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
Entyvio ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus l'emportent clairement sur le risque potentiel pour la mère et le fœtus.
Il est vivement recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Entyvio et pendant au moins les 18 semaines suivant son arrêt.
Allaitement
Le védolizumab a été détecté dans le lait maternel. L'effet du védolizumab sur les nourrissons est inconnu. En conséquence, il est nécessaire de prendre la décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Entyvio ou de renoncer à celui-ci en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant en regard du bénéfice du traitement pour la femme. Un risque pour le nouveau-né/enfant ne peut pas être exclu.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets d'Entyvio sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité chez l'homme et chez la femme n'ont pas fait l'objet d'évaluations formelles dans les études chez l'animal (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Entyvio peut affecter l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines, un état vertigineux ayant été signalé (voir rubrique «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Le védolizumab IV a été étudié dans trois études cliniques contrôlées contre placebo chez des patients atteints de colite ulcéreuse (GEMINI I) ou de la maladie de Crohn (GEMINI II et III). Dans deux études contrôlées (GEMINI I et II), 620 patients atteints de colite ulcéreuse et 814 patients atteints de la maladie de Crohn ont reçu 300 mg de védolizumab à la semaine 0 et la semaine 2, puis à partir de la semaine 6 toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines pendant une période allant jusqu'à 52 semaines, et 297 patients (149 atteints de colite ulcéreuse et 148 patients atteints de maladie de Crohn) ont reçu un placebo pendant 52 semaines.
Lors de l'utilisation du védolizumab, les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) sont des infections (p.ex. nasopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, grippe et sinusite), des céphalées, des nausées, une arthralgie, une toux, une fatigue et une fièvre.
Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, des effets indésirables ont été observés chez 80% des patients traités par Entyvio et chez 77% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 12% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 11% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines ou toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 6% sous Entyvio et de 11% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteint de colite ulcéreuse ont été: céphalées, nasopharyngite, arthralgie, infections des voies aériennes supérieures, toux, douleurs abdominales, fatigue et grippe.
Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, des effets indésirables ont été observés chez 87% des patients traités par Entyvio et chez 80% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des 52 semaines, 24% des patients traités par Entyvio ont présenté des événements indésirables graves versus 16% des patients ayant reçu le placebo. Des pourcentages similaires d'événements indésirables ont été observés dans les groupes traités toutes les huit semaines et toutes les quatre semaines. La proportion de patients ayant arrêté le traitement en raison d'événements indésirables a été de 11% sous Entyvio et de 9% dans le groupe placebo. Les effets indésirables les plus fréquents (≥5% et ayant une incidence plus élevée que le placebo) chez les patients atteints de la maladie de Crohn ont été: arthralgie, fièvre, nasopharyngite, nausées, fatigue et dorsalgie.
Tous les patients (n = 1822; 704 patients atteints de colite ulcéreuse et 1118 de la maladie de Crohn) inclus auparavant dans les études de phase II ou III portant sur le védolizumab ont eu la possibilité de participer à une étude en ouvert, en cours, dans laquelle ils ont été traités par 300 mg d'Entyvio toutes les quatre semaines.
Les données de sécurité de 811 patients ayant reçu du védolizumab sous-cutané dans des études cliniques contrôlées contre placebo sur la colite ulcéreuse et/ou la maladie de Crohn et de patients atteints de colite ulcéreuse et de la maladie de Crohn repris dans l'étude d'extension en ouvert, ont été regroupées (voir la rubrique «Efficacité clinique»). Chez les patients ayant reçu le védolizumab par voie sous-cutanée, aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée pour l'ensemble du profil de sécurité et des effets indésirables par comparaison avec le profil de sécurité observé dans les études cliniques portant sur le védolizumab par voie intraveineuse, à l'exception des réactions au site d'injection en cas d'administration sous-cutanée.
La liste suivante des effets indésirables est fondée sur l'expérience dans les études cliniques et après la mise sur le marché et elle est établie par système de classes d'organes. Au sein des classes de système d'organes, les effets indésirables sont regroupés selon les catégories de fréquence* suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Très fréquents: nasopharyngite (11%).
Fréquents: bronchite, gastroentérite, infections des voies aériennes supérieures, grippe, sinusite, pharyngite.
Occasionnels: infections des voies aériennes, candidose vulvovaginale, candidose buccale, herpès zoster.
Très rares: pneumonie.
Affections du système immunitaire
Très rares: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (12%).
Fréquents: paresthésie.
Affections oculaires
Très rares: vision trouble.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: douleurs oropharyngées, congestion nasale, toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: abcès anal, fissure anale, nausée, dyspepsie, constipation, distension abdominale, flatulence, hémorroïdes.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruption cutanée, prurit, eczéma, érythème, sueurs nocturnes, acné.
Occasionnels: folliculite.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Très fréquents: arthralgie (12%).
Fréquents: spasmes musculaires, dorsalgie, faiblesse musculaire, fatigue, douleurs dans les membres.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fièvre, réactions au site d'injection#.
Occasionnels: réaction au point de la perfusion (notamment: douleur et irritation au point de la perfusion), réactions liées à la perfusion, frissons, sensation de froid.
* Fréquence basée sur les données cliniques concernant Entyvio IV, sauf mention contraire.
# Uniquement en cas d'utilisation sous-cutanée.
Description de certains effets indésirables
Infections
Dans les études contrôlées GEMINI I et II, le taux d'infections était de 0,85 par patient-année chez les patients traités par Entyvio IV et de 0,70 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Les infections les plus fréquentes étaient rhinopharyngite, infection des voies aériennes supérieures, sinusite et infections des voies urinaires. La plupart des patients ont continué à prendre Entyvio une fois l'infection enrayée. Le taux d'infections graves était de 0,07 par patient-année chez les patients traités par Entyvio et de 0,06 par patient-année chez les patients ayant reçu le placebo. Aucune augmentation significative du taux d'infections graves n'a été observée au cours du temps.
Dans les études contrôlées et en ouvert chez les adultes traités par Entyvio IV, des infections graves ont été signalées dont la tuberculose, la septicémie (certaines fatales), la septicémie à salmonelles, la méningite à listeria et la colite à cytomégalovirus.
Dans les études cliniques sur le védolizumab sous-cutané, le taux d'infection chez les patients traités par védolizumab était de 0,31 par patients-années. Les infections les plus fréquentes étaient une nasopharyngite, des infections des voies respiratoires supérieures, une bronchite et une grippe.
Dans les études cliniques sur le védolizumab sous-cutané, le taux d'infections sévères était de 0,02 patients-années chez les patients traités par védolizumab.
Affections malignes
Dans les études GEMINI I et II portant sur le védolizumab intraveineux, des affections malignes (sans dysplasie et carcinome basocellulaire) ont été rapportées chez 6 des 1434 patients traités (0,4%); celles-ci comprennent le cancer du côlon (n = 2), le carcinome urothélial (n = 1), le cancer du sein (n = 1), le carcinoïde appendiculaire (n = 1) et le carcinome épidermoïde (n = 1). Des tumeurs malignes ont été signalées chez l'un des 297 patients traités par placebo (0,3%) (carcinome épidermoïde). Des dysplasies du côlon sont survenues chez quatre patients.
Un cas de malignité a été constaté dans les études VISIBLE 1 et 2 portant sur le védolizumab sous-cutané (carcinome épidermoïde cutané chez 1 des 381 patients (0,6 %) traités par Entyvio).
Globalement, le nombre d'affections malignes apparues pendant les études cliniques a été faible et l'exposition à long terme limitée. Des études de la tolérance à long terme sont en cours.
Réactions liées à la perfusion
Dans les études contrôlées GEMINI I et II, 4% des patients traités par Entyvio et 3% des patients traités par placebo ont présenté un événement indésirable défini par l'investigateur comme étant une réaction liée à la perfusion (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Ces événements indésirables incluaient typiquement nausées, céphalées, prurit, vertiges, fatigue, fièvre, urticaire et vomissements. La majorité des réactions liées à la perfusion sont survenues au cours des deux premières heures; elles ont été d'intensité légère à modérée et moins de 1% d'entre elles ont conduit à l'arrêt du traitement.
Une réaction sévère liée à la perfusion a été observée chez un patient atteint de la maladie de Crohn au cours de la seconde perfusion (les symptômes rapportés ont été dyspnée, bronchospasme, urticaire, rougeur cutanée, exanthème et augmentation de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque); cette réaction a été contrôlée avec succès par l'interruption de la perfusion et un traitement par un antihistaminique et de l'hydrocortisone par voie intraveineuse. Chez les patients ayant reçu Entyvio aux semaines 0 et 2 avant de recevoir le placebo, aucune augmentation du taux de réactions liées à la perfusion n'a été observée lors de la reprise du traitement.
Réactions au site d'injection
Des réactions au site d'injection (y compris douleurs, œdèmes, érythèmes ou prurit) ont été rapportées chez 5,1% des patients ayant reçu du védolizumab sous-cutané (analyse de sécurité regroupée). Les réactions au site d'injection étaient d'une intensité légère ou modérée et aucune n'a été classée comme grave. Aucun effet secondaire lié au védolizumab n'a mené à l'arrêt du traitement ou à des changements du schéma posologique. La majorité des réactions au site d'injection avaient disparu après 1 à 4 jours. Il n'existe aucun rapport concernant une anaphylaxie après l'administration sous-cutanée de védolizumab.
Immunogénicité
Les études contrôlées GEMINI I et II ont fait apparaître un taux d'immunogénicité de 4% pour le védolizumab IV (56 des 1434 patients ayant reçu un traitement continu par le védolizumab ont présenté des anticorps anti-védolizumab à un moment ou à un autre du traitement). La présence des anticorps a été persistante pour 9 de ces 56 patients (présence d'anticorps anti-védolizumab lors de deux visites de l'étude ou plus) et des anticorps anti-védolizumab neutralisants sont apparus chez 33 patients.
La fréquence de détection des anticorps anti-védolizumab après la dernière dose du médicament de l'étude (à 18 semaines, soit environ cinq demi-vies après la dernière dose) a été d'environ 10% chez les patients ayant participé aux études GEMINI I et II.
Le taux d'immunogénicité était de 3,4% (13 de 381) dans les études contrôlées VISIBLE 1 et VISIBLE 2 portant sur des patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn traités en continu pendant 52 semaines. Des 13 patients avec test positif pour les anticorps anti-védolizumab (AAV), 7 patients sont restés durablement positifs et 7 patients ont développé des anticorps neutralisants contre le védolizumab.
Les études cliniques ont indiqué que les patients AAV-positifs ont plus rarement atteint une rémission clinique ou la cicatrisation de la muqueuse et des effets indésirables gastro-intestinaux (p.ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, douleurs abdominales ou vomissements) ont été plus fréquemment observés chez les patients AAV-positifs. Au total, le nombre de patients AAV-positifs était toutefois trop limité pour pouvoir en déduire une corrélation évidente entre le développement d'anticorps anti-védolizumab et l'efficacité et la sécurité du védolizumab après une administration intraveineuse ou sous-cutanée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune toxicité limitant la dose n'a été observée dans les études cliniques.
Des doses atteignant 10 mg/kg (soit environ 2,5 fois la dose recommandée) ont été administrées dans les études cliniques. Aucun cas de surdosage n'a été observé dans ces études cliniques.

Propriétés/Effets

Code ATC
L04AA33
Mécanisme d'action
Le védolizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui exerce un effet immunomodulateur sélectif dans l'intestin, se lie à l'intégrine α4β7 sur les lymphocytes pathogènes soumis à l'écotaxie intestinale et inhibe sélectivement l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). Le védolizumab ne se lie pas aux intégrines α4β1 et αEβ7 ni n'en inhibe la fonction. A dose thérapeutique la molécule ciblée est saturée.
Pharmacodynamique
L'intégrine α4β7 est exprimée à la surface d'une quantité discrète de lymphocytes T à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal. La MAdCAM-1 est principalement exprimée par les cellules endothéliales de l'intestin et joue un rôle primordial dans l'immigration des lymphocytes T dans le tissu lymphatique intestinal. L'interaction entre la αβ7 et la MAdCAM-1 est considérée comme un facteur important de l'inflammation chronique qui caractérise la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.
Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, le védolizumab a entraîné une amélioration de l'inflammation intestinale, détectable également histologiquement et à l'endoscopie. En outre, le védolizumab inhibe la réponse immunitaire de la muqueuse intestinale à une provocation antigénique gastro-intestinale, mais non à une provocation antigénique intramusculaire chez les volontaires sains.
Chez les sujets sains, les patients atteints de colite ulcéreuse ou les patients atteints de la maladie de Crohn, le védolizumab n'augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B, de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans la circulation périphérique.
Le védolizumab n'a pas modifié le trafic de CD4+ et CD8+ dans le SNC, comme l'atteste la constance du rapport CD4+/CD8+ dans le liquide céphalorachidien avant et après l'administration de védolizumab chez les volontaires sains. L'influence du védolizumab sur le comportement migratoire des cellules inflammatoires lors du processus d'inflammations et/ou d'infections dans le SNC n'a pas été étudiée chez l'homme.
Efficacité clinique
Colite ulcéreuse – le védolizumab en application intraveineuse
La tolérance et l'efficacité d'Entyvio IV dans le traitement des patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI I). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'un ou de plusieurs antagonistes du TNFα (incluant les non-répondeurs primaires, les non-répondeurs secondaires et les patients présentant une intolérance). L'administration orale concomitante de doses stables d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs était autorisée.
Au début de l'étude, le score Mayo moyen était de 8,6; 37% des patients présentaient une pancolite et 41% étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Les patients de GEMINI II ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert en cours GEMINI Open-Label-Extension (GEMINI OLE) où ils ont reçu Entyvio 300 mg toutes les 4 semaines.
Induction:
Pour l'évaluation des critères à la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de ≥3 points et de ≥30% par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de ≤1 point) à la semaine 6. Le tableau 1 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.
Tableau 1. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI I

§ Rémission clinique: score Mayo total ≤2 points et aucun sous-score individuel >1 point
¶ Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo endoscopique ≤1 point
Tableau 2. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 52 de l'étude GEMINI I

* Le groupe placebo comprend les participants ayant reçu Entyvio à la semaine 0 et à la semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
¶ Réponse clinique durable: réponse clinique à la semaine 6 et à la semaine 52
# Rémission clinique durable: rémission clinique à la semaine 6 et à la semaine 52
§ Rémission clinique sans corticostéroïdes: les patients qui prenaient des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion ont arrêté ceux-ci à partir de la semaine 6 et étaient en rémission clinique à la semaine 52.
Environ 40% de la population totale de GEMINI I avait reçu un traitement préalable par des antagonistes du TNFα sans succès. L'effet bénéfique d'Entyvio concernant la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé non seulement chez des patients naïfs d'antagonistes du TNFα mais aussi chez ceux en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα, par rapport au placebo.
Dans des analyses exploratoires de sous-populations à la semaine 6 chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 53% des patients traités par Entyvio et 34% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 1-37%). A la semaine 6, des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 49% des patients traités par Entyvio et 30% des patients sous placebo ont atteint une réponse clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de réponse clinique obtenu entre le groupe Entyvio et le groupe placebo 6-33%).
Entretien:
Pendant la période d'induction de GEMINI I, deux cohortes de patients ont reçu Entyvio à la semaine 0 et la semaine 2: les patients de la cohorte 1 (n = 374) ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit 300 mg de védolizumab soit un placebo; les patients de la cohorte 2 (n = 521) ont été traités en ouvert par Entyvio 300 mg. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, les 373 patients sur les 746 (50%) patients des cohortes 1 et 2 regroupées, qui avaient été traités par Entyvio et i avaient présenté une réponse clinique (diminution du score Mayo total de ≥3 points et ≥30% par rapport au score initial accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou du score absolu d'hémorragie rectale de ≤1 point) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle selon un ratio 1/1/1 pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants à partir de la semaine 6: Entyvio 300 mg toutes les huit semaines, Entyvio 300 mg toutes les quatre semaines ou un placebo toutes les quatre semaines. Les patients ayant reçu le placebo dans la période d'induction ont continué de prendre le placebo jusqu'à la semaine 52.
À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le tableau 2 montre un résumé des résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires de la période d'entretien.
Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales souspopulations de l'étude. Environ un tiers des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37% de ceux recevant Entyvio toutes les huit semaines, 35% de ceux recevant Entyvio toutes les quatre semaines et 5% de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (respectivement, intervalle de confiance à 95% pour la différence entre les taux de rémission clinique par rapport au placebo: 10-51%; 7-49%).
Une rémission sans corticostéroïdes et une cicatrisation de la muqueuse ont été observées chez 23%, 32% et 4%, et chez 42%, 48% et 8% des patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα, après administration d'Entyvio toutes les 8 semaines, d'Entyvio toutes les 4 semaines ou d'un placebo.
Dans des analyses exploratoires de sous-populations chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 44% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 20% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au placebo: 6-43%; 9-45%). Des patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude, 36% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 51% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 15% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (respectivement 95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique obtenu par rapport au groupe placebo: 7-34%; 21-50%).
La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a également été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) et par les questionnaires généraux SF-36 et EQ-5D. Des améliorations cliniquement significatives ont été observées à la semaine 6 et à la semaine 52 pour les groupes Entyvio, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS).
Les données de l'étude d'extension en ouvert avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne les sous-scores Mayo, la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. L'étude d'extension en ouvert a inclus 675 patients atteints de colite ulcéreuse provenant de Gemini I.
Réponse retardée:
Les patients traités par Entyvio ou par placebo n'ayant pas présenté de réponse à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont poursuivi le traitement par Entyvio ou placebo toutes les quatre semaines. A la semaine 10 et la semaine 14, la proportion de patients présentant une réponse clinique selon les sous-scores Mayo traités par Entyvio (32% et 39%) était supérieure à celle des patients du groupe placebo (15% et 21%).
Reprise de la thérapie:
Les patients traités par Entyvio présentant une réponse clinique à la semaine 6 et ensuite randomisés dans le groupe placebo, ayant une perte de la réponse pouvaient entrer dans l'extension de l'étude GEMINI OLE, où ils recevaient Entyvio toutes les quatre semaines. 45% de ces patients ont atteint une rémission clinique après la semaine 28, et 36% après la semaine 52.
Escalade de dose:
Les patients qui, après une réponse initiale à Entyvio toutes les huit semaines, ont présenté une perte de réponse, ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert, où ils ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. Une rémission clinique a été observée chez 25% de ces patients à la semaine 28 et à la semaine 52.
Hospitalisations, interventions chirurgicales et colectomies:
Dans l'étude GEMINI I, jusqu'à la semaine 52, en cas de traitement par Entyvio toutes les 8 semaines, toutes les quatre semaines ou en cas de prise d'un placebo, le taux d'hospitalisations liées à la colite ulcéreuse, de colectomies et d'opérations liées à la colite ulcéreuse a atteint 2.8%, 4.1% et 8.9% chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et 4.7%, 5.0% et 7.9% chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα.
Au cours de l'étude GEMINI OLE ouverte à tous les patients traités par Entyvio, quel que soit leur statut dans l'étude GEMINI I, l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux d'hospitalisations liées à la CU, de colectomies et d'opérations liées à la CU chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα était respectivement de 5.0% et 15.0% à un an, et respectivement de 8.2% et 17.8% à deux ans. Sur un total de 657 patients, 39% des patients inclus dans GEMINI I étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 40% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6.
Colite ulcéreuse — le védolizumab en application sous-cutanée
La sécurité et l'efficacité du védolizumab administré par voie sous-cutanée pour le traitement de patients adultes atteints d'une colite ulcéreuse active d'intensité modérée à sévère (score Mayo 6-12 avec sous-score endoscopique ≥2) ont été prouvées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'évaluation de l'efficacité après la semaine 52 (VISIBLE 1). L'étude VISIBLE 1 incluait des patients (n = 383) n'ayant pas répondu à au moins une thérapie conventionnelle antérieure, p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs et/ou antagonistes du TNFα (y compris non répondeurs primaires). L'administration concomitante de doses orales stables d'aminosalicylates, de corticostéroïdes et/ou de doses stables d'immunomodulateurs était autorisée.
Les patients ayant montré une réponse clinique à la semaine 6 au traitement en ouvert par védolizumab intraveineux ont pu être randomisés. Pour l'exploitation des critères d'évaluation à la semaine 52, 216 patients (56,4%) ont été randomisés en double aveugle selon un rapport de 2:1:1 et attribués à l'un des schémas thérapeutiques suivants: 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines, 300 mg de védolizumab intraveineux toutes les 8 semaines ou placebo.
Les données démographiques initiales étaient comparables chez les patients des groupes védolizumab et placebo. La valeur initiale du score Mayo se situait entre 9 et 12 points (colite ulcéreuse sévère) chez 62% de la population d'étude totale et entre 6 à 8 points (colite ulcéreuse modérée) chez environ 38%. Le critère d'évaluation primaire de la rémission clinique était défini comme un score Mayo total ≤2 points et simultanément aucun sous-score >1 point après 52 semaines chez les patients ayant montré une réponse clinique après le traitement d'induction par védolizumab intraveineux au bout de 6 semaines. La réponse clinique était définie comme un recul du score Mayo total ≥3 points et ≥30% de la valeur initiale avec un recul concomitant du sous-score des saignements rectaux ≥1 point ou un recul absolu du sous-score des saignements rectaux ≤2 points et simultanément aucun sous-score >1 point.
Tableau 3. Efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE 1

Les critères d'évaluation sont présentés dans l'ordre de réalisation des tests pour le contrôle de l'erreur de type 1 à raison de 5% avec séquence fixe.
* Le groupe placebo comprend également les participants ayant reçu du védolizumab intraveineux à la semaine 0 et la semaine 2 et un placebo de la semaine 6 à la semaine 52 après la randomisation.
** L'intervalle de confiance à 95% du pourcentage pour chaque groupe de traitement est basé sur la méthode Clopper-Pearson.
# Évaluation de la différence de traitement et de la valeur p pour tous les critères d'évaluation selon la méthode Cochrane-Mantel-Haenszel.
+ La valeur p est basée sur le test exact de Fisher. Il donne une évaluation approximative de la différence entre les traitements
a Rémission clinique: score Mayo total ≤2 points et aucun sous-score >1 point après la semaine 52
b Réponse clinique durable: réponse clinique à la semaine 6 et la semaine 52
c Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo pour le résultat endoscopique ≤1 point
d Rémission clinique durable: rémission clinique à la semaine 6 et la semaine 52
e Rémission clinique sans corticostéroïdes: patients qui prenaient des corticostéroïdes oraux au début de l'étude et qui étaient en rémission clinique après la semaine 52 et ne prenaient plus de corticostéroïdes à ce moment. Le nombre de patients prenant des corticostéroïdes oraux au début de l'étude était de n = 72 dans le groupe placebo, n = 45 dans le groupe traité par védolizumab sous-cutané et n = 21 ans le groupe traité par védolizumab intraveineux.
NS = non significatif (valeur p bilatérale >0,05)
‡‡ Valeur p nominale
Les patients ayant terminé l'étude VISIBLE 1 pouvaient passer à une étude d'extension en ouvert courante évaluant la sécurité et l'efficacité à long terme du védolizumab sous-cutané chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.
Les patients dans VISIBLE 1 sans réponse clinique à la semaine 6 ont alors reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion intraveineuse. Parmi les patients dans VISIBLE 1 ayant reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion intraveineuse à la fin de la semaine 6, 79,7% (114/143) ont atteint une réponse clinique jusqu'à la fin de la semaine 14. Les patients ayant montré une réponse clinique après la semaine 14 ont pu participer à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines. Selon le score Mayo partiel, une rémission clinique (un chiffre standardisé de 3 des 4 sous-classes évaluées du score Mayo total: fréquence des selles, saignements rectaux et évaluation globale du médecin) était présente après la semaine 40 chez 39,2% des patients (40/102) après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert de ces patients.
Les patients attribués au traitement par védolizumab intraveineux dans VISIBLE 1 ont reçu chaque fois 300 mg à la semaine 0, 2 et 6 et ensuite toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 52. Après la semaine 52, ces patients sont passés à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu toutes les 2 semaines 108 mg de védolizumab sous-cutané. Septante-sept pour cent des patients (10/13) ont atteint la rémission clinique selon le score Mayo partiel 24 semaines après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert.
Maladie de Crohn – le védolizumab en application intraveineuse
La tolérance et l'efficacité d'Entyvio IV chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans deux études (GEMINI II et III). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement classique (p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs) et/ou d'antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). L'administration orale concomitante de doses stables de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et/ou d'antibiotiques était autorisée. Au début de l'étude, le score CDAI moyen dans les deux études regroupées était de 319; 14% des patients avaient une fistule avec drainage et 63% étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Les patients de l'étude GEMINI II ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE où ils ont reçu Entyvio 300 mg toutes les 4 semaines.
Induction:
L'étude GEMINI II était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et à la semaine 52. Un traitement antérieur par antagoniste du TNFα s'était soldé par un échec chez près de 50% de l'ensemble de la population de l'étude GEMINI II. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3:2) pour recevoir le traitement par Entyvio 300 mg ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les deux critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une amélioration de la réponse clinique («enhanced clinical response», définie comme une baisse ≥100 points du score CDAI par rapport au début de l'étude) à la semaine 6. Les critères d'évaluation principaux et secondaires sont résumés dans le tableau 5.
Tableau 5. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 6 de l'étude GEMINI II

Tableau 6. Résultats relatifs à l'efficacité à la semaine 52 de l'étude GEMINI II

* Le groupe placebo comprend les participants ayant reçu Entyvio à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
§ Rémission clinique sans corticostéroïdes: les patients qui prenaient des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ont arrêté ceux-ci à partir de la semaine 6 et étaient en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 placebo, n = 82 Entyvio toutes les huit semaines et n = 80 Entyvio toutes les quatre semaines.
¶ Rémission clinique durable: rémission clinique à ≥80% des visites de l'étude y compris la visite finale (semaine 52)
Environ 50% de la population de la phase d'induction de GEMINI II avait reçu un traitement préalable sans succès par des antagonistes du TNFα. De ces patients, 10% de ceux traités par Entyvio et 4% de ceux sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo: -9%-21%).
Chez les patients recevant des immunomodulateurs en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 13% des patients traités par Entyvio et 8% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -12%-23%). Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 20% des patients traités par Entyvio et 6% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 6 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -1%-29%), contre 10% pour ceux traités par Entyvio et 8% pour ceux sous placebo chez les patients sans traitement concomitant par corticostéroïdes.
Entretien:
Pendant la période d'induction de GEMINI II, deux cohortes de patients ont reçu Entyvio à la semaine 0 et à la semaine 2: les patients de la cohorte 1 (n = 368) ont été randomisés en double aveugle pour recevoir soit Entyvio 300 mg soit un placebo; les patients de la cohorte 2 (n = 747) ont été traités en ouvert par Entyvio 300 mg. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, les 461 patients sur les 967 (48%) patients des cohortes 1 et 2 regroupées, qui avaient été traités par Entyvio et avaient présenté une réponse clinique (définie comme une baisse ≥70 points du score CDAI par rapport au début de l'étude) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants à partir de la semaine 6: Entyvio 300 mg toutes les huit semaines, Entyvio 300 mg toutes les quatre semaines ou un placebo toutes les quatre semaines. Les patients ayant reçu le placebo dans la période d'induction ont continué de prendre le placebo jusqu'à la semaine 52. Les patients présentant une réponse clinique avérée à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le critère d'évaluation principal et les critères d'évaluation secondaires de la période d'entretien sont résumés dans le tableau 4.
Entyvio a été supérieur au placebo en termes de rémission clinique non seulement chez les patients naïfs d'antagonistes du TNFα, mais aussi chez les patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations de l'étude. Le traitement antérieur par antagoniste du TNFα s'était soldé par un échec chez environ 50% des patients de GEMINI II. Parmi ces patients, 28% de ceux traités par Entyvio toutes les huit semaines, 27% de ceux traités par Entyvio toutes les quatre semaines et 13% de ceux ayant reçu un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52 (intervalle de confiance à 95% pour la différence avec le groupe placebo: 3-28% respectivement 2-27%). Une rémission sans corticostéroïdes a été observée chez respectivement 24%, 16% et 0% des patients ayant reçu Entyvio toutes les 8 semaines, Entyvio toutes les 4 semaines et le placebo.
Chez les patients recevant des immunomodulateurs (azathioprine, 6-mercaptopurine) en traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0) 46% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 47% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 31% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique à la semaine 52 (95% d'intervalle de confiance pour la différence avec le groupe placebo -4%;-34% respectivement -2%;-35%).Chez les patients recevant des corticostéroïdes comme traitement concomitant au début de l'étude (semaine 0), 39% des patients traités par Entyvio toutes les 8 semaines, 35% des patients traités par Entyvio toutes les 4 semaines et 17% des patients sous placebo ont atteint une rémission clinique (95% d'intervalle de confiance pour la différence de rémission clinique avec le groupe placebo 9-35% respectivement 5-31%).
Des améliorations cliniquement significatives ont été observées sous Entyvio à la semaine 52 et ont été significativement supérieures à celles du groupe placebo pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.
Les données de l'étude d'extension en cours en ouvert GEMINI OLE avec Entyvio toutes les 4 semaines sont compatibles avec un bénéfice durable en ce qui concerne la rémission clinique et la réponse clinique jusqu'à la semaine 124. Cette étude d'extension ouverte a inclus 726 patients atteints de la maladie de Crohn provenant de GEMINI II et 384 patients de GEMINI III.
Réponse retardée:
Les patients de GEMINI II n'ayant pas présenté de réponse à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. À la semaine 10 et à la semaine 14, une plus grande proportion de patients traités par Entyvio (16% et 22%) que de patients du groupe placebo (7% et 12%) présentait une amélioration de la réponse clinique.
Reprise de la thérapie:
Les patients traités par Entyvio présentant une réponse clinique à la semaine 6 et ensuite re-randomisés dans le groupe placebo, ayant une perte de la réponse pouvaient entrer dans l'extension de l'étude GEMINI OLE, où ils recevaient Entyvio toutes les quatre semaines. 46% de ces patients ont atteint une rémission clinique après la semaine 28, et 41% après la semaine 52.
Escalade de dose:
Les patients de GEMINI II qui, après une réponse initiale à Entyvio toutes les huit semaines ont présenté une perte de réponse, ont pu passer dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE où ils ont reçu Entyvio toutes les quatre semaines. Une rémission clinique a été observée chez 23% de ces patients à la semaine 28 et chez 32% de ces patients à la semaine 52.
Hospitalisations, interventions chirurgicales et résections intestinales:
Dans l'étude GEMINI II, jusqu'à la semaine 52, en cas de traitement par Entyvio toutes les 8 semaines, toutes les quatre semaines ou en cas de prise d'un placebo, le taux d'hospitalisations, d'interventions chirurgicales et de résections intestinales liées à la maladie de Crohn a atteint 12.1%, 12.7% et 12.07% chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et 11.0%, 5.2% et 11.5% chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα. Au cours de l'étude GEMINI OLE ouverte à tous les patients traités par Entyvio, quel que soit leur statut dans l'étude GEMINI II, l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du taux de d'hospitalisations, d'interventions chirurgicales et de résections intestinales liées à maladie de Crohn chez les patients naïfs aux antagonistes du TNFα et chez les patients précédemment en échec aux antagonistes du TNFα était respectivement de 12.4% et 18.4% à un an, et respectivement de 18.2% et 23.4% à deux ans. Sur un total de 700 patients inclus dans GEMINI II, 53% des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 39% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6. Sur un total de 372 patients inclus dans GEMINI III, 75% des patients étaient en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et 45% d'entre eux ayant reçu Entyvio pendant la période d'induction ne présentaient pas de réponse clinique à la semaine 6.
Autres informations
L'étude GEMINI III (n = 416) était une autre étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant l'efficacité à la semaine 6 et à la semaine 10 chez des patients en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα. La population de l'étude était identique à celle de GEMINI II, excepté le fait que 75% des patients inclus étaient en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα. Les patients ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir le traitement par Entyvio 300 mg ou un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Ce critère principal a été atteint chez 15% des patients traités par Entyvio et 12% des patients sous placebo, sans atteindre de différence significative. Ainsi les analyses suivantes des critères d'évaluations secondaires ne sont à considérer que comme exploratoires.
Dans la sous-population de patients en échec d'un traitement antérieur par un antagoniste du TNFα de l'étude GEMINI III, une rémission clinique a été obtenue après dix semaines de traitement par Entyvio chez 27% des patients, contre 12% des patients ayant reçu le placebo; une amélioration de la réponse clinique à la semaine 6 et à la semaine 10 a été obtenue chez respectivement 39% et 47% des patients sous Entyvio et chez 22% et 25% des patients sous placebo. Dans la population totale de l'étude, une rémission clinique a été obtenue après six et dix semaines de traitement par Entyvio chez respectivement 19% et 29% des patients, contre 12% et 13% des patients ayant reçu le placebo; une amélioration de la réponse clinique a été obtenue chez respectivement 39% et 48% des patients sous Entyvio et chez 23% et 24% des patients sous placebo.
Étude d'extension
Dans l'étude d'extension en ouvert GEMINI OLE en cours, 675 patients de GEMINI I, 726 patients de GEMINI II et 384 patients de GEMINI III ont été inclus. Des résultats intermédiaires sont décrits indépendamment concernant la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.
Maladie de Crohn — le védolizumab en application sous-cutanée
L'efficacité et la sécurité du védolizumab administré en sous-cutané pour le traitement de patients adultes atteints d'une maladie de Crohn active d'intensité modérée à sévère (score CDAI 220-450) ont été prouvées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'évaluation de l'efficacité après la semaine 52 (VISIBLE 2). L'étude VISIBLE 2 incluait des patients (n = 644) présentant une réponse insuffisante, une perte de réponse ou une intolérance après une réponse initiale à au moins un traitement conventionnel antérieur, p.ex. corticostéroïdes, immunomodulateurs et/ou antagonistes du TNFα (y compris non répondeurs primaires). L'administration concomitante d'aminosalicylates oraux, de corticostéroïdes et/ou de doses stables d'immunomodulateurs était autorisée.
Les patients ayant montré une réponse clinique à la semaine 6 au traitement en ouvert par védolizumab intraveineux ont pu être randomisés. Pour l'exploitation des critères d'évaluation à la semaine 52, 409 patients (64%) ont été attribués par randomisation en double aveugle (2:1) au traitement par 108 mg de védolizumab sous-cutané (n = 275) ou par placebo sous-cutané toutes les 2 semaines.
Les données démographiques initiales des patients du groupe védolizumab et du groupe placebo étaient comparables. Les valeurs initiales du score CDAI étaient >330 (maladie de Crohn sévère) chez environ 41% de la population totale de l'étude et ≤330 (maladie de Crohn modérée) chez 59% environ.
À partir de la semaine 6, les corticostéroïdes ont été progressivement diminués chez les patients ayant montré une réponse clinique (définie comme un recul ≥70 points du score CDAI par rapport à la valeur initiale) et recevant des corticostéroïdes. Le critère d'évaluation primaire était le pourcentage de patients en rémission clinique (score CDAI ≤150) après la semaine 52. Les critères d'évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients avec amélioration de la réponse clinique (recul du CDAI ≥100 points par rapport au début de l'étude) après la semaine 52, le pourcentage de patients en rémission sans corticostéroïdes (rémission clinique plus arrêt constant des corticostéroïdes pris au début de l'étude) après la semaine 52 ainsi que le pourcentage de patients naïfs d'antagonistes du TNFα avec rémission clinique (score CDAI ≤150) après la semaine 52.
Tableau 7. Efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE

Les critères d'évaluation sont présentés dans l'ordre de réalisation des tests pour le contrôle de l'erreur de type 1 à raison de 5% avec séquence fixe.
* Le groupe placebo comprend également les participants ayant reçu du védolizumab intraveineux à la semaine 0 et la semaine 2 et un placebo de la semaine 6 à la semaine 52 après la randomisation.
# Évaluation de la différence de traitement et de la valeur p pour tous les critères d'évaluation selon la méthode Cochrane-Mantel-Haenszel.
** L'intervalle de confiance à 95% du pourcentage pour chaque groupe de traitement est basé sur la méthode Clopper-Pearson
a Rémission clinique: score CDAI ≤150 après la semaine 52
b Réponse clinique améliorée: recul du score CDAI ≥100 points par rapport au début de l'étude (semaine 0) à la semaine 52
c Cicatrisation de la muqueuse: sous-score Mayo pour le résultat endoscopique ≤1 point
e Rémission clinique sans corticostéroïdes: patients qui prenaient des corticostéroïdes oraux au début de l'étude et qui étaient en rémission clinique après la semaine 52 et ne prenaient plus de corticostéroïdes à ce moment. Le nombre de patients prenant des corticostéroïdes oraux au début de l'étude était de n = 44 dans le groupe placebo et de n = 95 dans le groupe traité par védolizumab sous-cutané.
d Rémission clinique (score CDAI ≤150 après la semaine 52) chez les patients naïfs d'antagonistes du TNFα (placebo n = 63; vdolizumab sous-cutané n = 107)
‡‡ Valeur p nominale
n.s. = non significatif (valeur p bilatérale >0,05)
Les patients ayant terminé l'étude VISIBLE 2 pouvaient passer à une étude d'extension en ouvert courante évaluant la sécurité et l'efficacité à long terme du védolizumab sous-cutané chez les patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn.
Les patients dans VISIBLE 2 sans réponse clinique à la semaine 6 ont alors reçu une troisième dose de 300 mg de védolizumab sous forme de perfusion IV. Parmi ces patients, 65,1% (125/192) ont atteint une réponse clinique à la semaine 14. Les patients ayant montré une réponse clinique après la semaine 14 ont pu participer à l'étude d'extension en ouvert et y ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines. Une rémission clinique (score HBI ≤4) a été observée chez 39,8% (47/118) de ces patients à la semaine 40 après le passage au védolizumab sous-cutané dans l'étude d'extension en ouvert.

Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique de doses uniques et multiples de védolizumab a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients présentant une colite ulcéreuse ou une maladie de Crohn active modérée à sévère. Le profil pharmacocinétique du védolizumab et les effets de différentes covariables ont été caractérisés dans un modèle de cinétique de population.
Des propriétés pharmacocinétiques comparables ont été observées dans les populations de patients atteints de colite ulcéreuse et dans les populations de patients atteints de la maladie de Crohn. À des concentrations sériques supérieures à 1 µg/ml, le védolizumab IV présente une pharmacocinétique linéaire. Chez les patients ayant reçu 300 mg de védolizumab en perfusion intraveineuse de 30 minutes aux semaines 0 et 2, les concentrations sériques minimales moyennes à la semaine 6 ont été de 27,9 μg/ml (ET ± 15,51) dans la colite ulcéreuse et de 26,8 μg/ml (ET ± 17,45) dans la maladie de Crohn. À partir de la semaine 6, les patients ont reçu 300 mg de védolizumab IV toutes les huit ou quatre semaines. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 11,2 μg/ml (ET ± 7,24) et de 38,3 μg/ml (ET ± 24,3). Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, les concentrations sériques minimales moyennes à l'état d'équilibre ont été respectivement de 13,0 μg/ml (ET ± 9,08) et de 34,8 μg/ml (ET ± 22,55).
Dans les études avec des patients atteints de colite ulcéreuse ou de la maladie de Crohn et recevant du védolizumab sous-cutané, les patients ont reçu 108 mg de védolizumab sous-cutané toutes les 2 semaines à partir de la semaine 6. La concentration sérique moyenne était de 35,8 µg/ml (ET ± 15,2) chez les patients avec colite ulcéreuse et de 31,4 µg/ml (ET ± 14,7) chez les patients avec maladie de Crohn. Après l'administration d'une dose unique de 108 mg par voie sous-cutanée, la biodisponibilité du védolizumab a atteint environ 75% par rapport à la dose unique administrée par voie intraveineuse. La durée médiane jusqu'à l'atteinte de la concentration sérique maximale (tmax) était de 7 jours (de 3 à 14 jours) et la concentration sérique maximale moyenne (Cmax) était de 15,4 µg/ml (ET ± 3,2) après une administration d'une dose unique de 108 mg à des volontaires sains.
Distribution
Le volume de distribution du védolizumab a été estimé à environ 5 litres. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du védolizumab n'a pas été évalué.
Une dose de 450 mg d'Entyvio administrée par voie intraveineuse n'a pas été détectée dans le liquide céphalo-rachidien de sujets sains.
Métabolisme
Le védolizumab est un anticorps monoclonal humanisé et les voies d'élimination primaires sont probablement la dégradation protéolytique, de manière comparable aux immunoglobulines physiologiques, et la clairance médiée par récepteur. Les acides aminés résultants sont recyclés et sont disponibles pour l'intégration dans des protéines endogènes.
Élimination
Les analyses de population montrent que le védolizumab a une clairance totale d'environ 0,162 l/jour (via la voie d'élimination linéaire) et une demi-vie plasmatique de 26 jours. Le mécanisme d'élimination exact n'est cependant pas connu.
Bien que les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent que la clairance du védolizumab est accrue en cas de basse teneur en albumine, d'un poids corporel élevé et d'un traitement antérieur par des médicaments anti-TNF, l'ampleur de ces effets ne peut toutefois pas être considérée comme cliniquement pertinente.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans le modèle de cinétique de population, l'âge n'a pas eu d'influence sur la clairance. Aucune étude formelle n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique du védolizumab.

Données précliniques

L'inhibition spécifique de la voie de signalisation α4β7/MAdCAM entraîne un effet sélectif dans l'intestin in vivo. Elle atténue l'inflammation gastro-intestinale chez le singe sans influencer la réponse immunitaire à la provocation antigénique dermique ou l'immunosurveillance du SNC.
Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans les études de toxicité, l'administration répétée de védolizumab a entraîné une déplétion lymphoïde des plaques de Peyer. Il n'est pas exclu qu'il y ait un lien entre l'administration répétée de védolizumab et la gastrite lymphoplasmocytique, incomplètement réversible, accompagnée d'une régénération accrue de la muqueuse, observée dans les études de toxicité chez le singe. La pertinence de l'origine des glioses observées de manière isolée chez 2 lapins et un singe aux doses maximales utilisées est considérée comme minime pour l'être humain.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène du védolizumab IV et SC n'a pas été étudié dans des études à long terme chez l'animal, dans la mesure où il n'existe pas de modèle pharmacologiquement pertinent. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce pharmacologiquement sensible (singes cynomolgus) n'ont mis en évidence aucune preuve d'hyperplasie cellulaire ou d'immunomodulation systémique susceptibles d'être associées à une oncogenèse. En outre, aucun effet du védolizumab in vitro sur le taux de prolifération ou la cytotoxicité d'une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l'intégrine α4β7 n'a été observé.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude préclinique spécifique de fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec le védolizumab.
Chez le singe cynomolgus, l'administration de védolizumab à des femelles gravides pendant la majeure partie de la gestation (notamment entre le 20e et le 140e jour; la durée de gestation moyenne est de 160 jours) n'a fait apparaître aucun effet sur la tératogénicité ou le développement prénatal ou postnatal chez les jeunes animaux jusqu'à l'âge de 6 mois. Les modifications squelettiques (hypertrophie costale, côtes surnuméraires, déformation du sternum) observées à des doses ≥30 mg/kg toutes les deux semaines n'ont pas été considérées comme pertinentes sur le plan toxicologique, car elles se situaient dans les limites des témoins historiques. De faibles concentrations (<300 μg/l) de védolizumab ont été détectées au 28e jour du post-partum dans le lait de guenons cynomolgus traitées par 100 mg/kg de védolizumab toutes les 2 semaines, mais aucune trace n'a été retrouvée chez les animaux traités par 10 mg/kg. Il est probable qu'il existe un lien entre l'administration répétée de védolizumab et l'atrophie de la muqueuse intestinale et l'atrophie lymphoïde des plaques de Peyer, observées chez la progéniture d'une mère traitée par de fortes doses (100 mg/kg toutes les deux semaines), laquelle a dû être sortie prématurément de l'étude. La marge de sécurité basée sur l'exposition systémique (AUC) au NOAEL de 30 mg/kg toutes les deux semaines est 18 fois supérieure à la marge de sécurité basée sur les études de toxicité chez le singe.
Autres données (toxicité locale)
Dans une étude à dose unique portant sur la tolérance locale, l'administration sous-cutanée de védolizumab à des lapins à raison de 160 mg/ml/site a été bien tolérée. Une fibrose focale minimale dans le tissu sous-cutané a été constatée par histologie chez 1 animal sur 4.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Entyvio IV (flacon de 300 mg de védolizumab): la solution reconstituée ou diluée ne contient pas de conservateurs. La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% diluée a été démontrée pendant 12 heures à température ambiante (15–25 °C) et pendant 24 heures à 2–8 °C. La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée ou diluée avec une solution de Ringer lactate a été démontrée pendant 8 heures à une température comprise entre 2 et 8° C. Toutefois, du point de vue microbiologique, la solution prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur, mais ne doivent pas dépasser 24 heures au total. La durée de stockage cumulée de la solution reconstituée et de la solution diluée (solution pour perfusion) ne doit pas dépasser 12 heures à température ambiante (15-25 °C) ou 24 heures à 2-8 °C. Les durées de conservation maximales sont détaillées ci-après.

1 Cette durée suppose que la solution reconstituée est immédiatement diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) ou de Ringer lactate et conservée exclusivement dans la poche à perfusion. La durée pendant laquelle la solution reconstituée a été conservée dans le flacon doit être soustraite de la durée pendant laquelle elle pourra être conservée dans la poche à perfusion.
2 Cette période peut durer jusqu'à 12 heures à une température comprise entre 15 °C et 25 °C.
Ne pas congeler la solution reconstituée ou diluée.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Entyvio IV (flacon de 300 mg de védolizumab):
Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière.
Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique «Stabilité».
Entyvio SC (solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli)
Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.
Conserver la seringue préremplie ou le stylo prérempli dans leur carton pour les protéger de la lumière.
Au besoin, la seringue préremplie ou le stylo prérempli peuvent être conservés jusqu'à 7 jours à température ambiante (jusqu'à 25°C) dans l'emballage d'origine. Dès que la seringue préremplie ou le stylo prérempli ont été conservés à température ambiante, ils doivent être utilisés dans les 7 jours ou être jetés.
Remarques concernant la manipulation
Entyvio IV (flacon de 300 mg de védolizumab)
Chaque flacon est à usage unique. Ne pas conserver le reste non utilisé de solution reconstituée ou de solution pour perfusion en vue de la réutilisation.
Reconstitution
Entyvio doit être reconstitué à 20-25°C.
Utiliser une technique aseptique lors de la préparation d'Entyvio solution pour perfusion intraveineuse. Retirer le couvercle à pression du flacon et essuyer le flacon avec un tampon imbibé d'alcool. Reconstituer le védolizumab avec 4,8 ml d'eau stérile pour préparations injectables, à l'aide d'une seringue dotée d'une aiguille de 21 à 25 gauge.
Introduire l'aiguille dans le flacon à travers le centre du bouchon et diriger le jet de liquide vers la paroi du flacon afin d'éviter une formation excessive de mousse.
Agiter délicatement le flacon pendant 15 secondes minimum. Ne pas le secouer vigoureusement ou le retourner.
Laisser reposer le flacon pendant 20 minutes à température ambiante afin de permettre la reconstitution et de faire retomber éventuellement la mousse; pendant ce temps, le flacon peut être agité et inspecté afin de vérifier la dissolution. Si la dissolution n'est pas complète après 20 minutes, attendre 10 minutes supplémentaires. Ne pas utiliser le flacon si le médicament ne s'est pas dissous au bout de 30 minutes.
Inspecter visuellement la solution reconstituée avant dilution supplémentaire afin de rechercher la présence de particules ou une coloration anormale. La solution doit être limpide ou opalescente, incolore à jaune clair et exempte de particules visibles. Une solution reconstituée ayant une couleur anormale ou contenant des particules ne doit pas être administrée: si cette solution reconstituée ne peut pas être retournée au titulaire de l'autorisation pour examen, elle doit être jetée.
Préparation de la solution pour perfusion
Avant de prélever la solution reconstituée du flacon, retourner délicatement le flacon 3 fois.
Prélever 5 ml (300 mg) d'Entyvio reconstitué à l'aide d'une seringue dotée d'une aiguille de 21 à 25 gauge.
Ajouter les 5 ml (300 mg) d'Entyvio reconstitué dans 250 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% ou 250 ml de solution de Ringer lactate et malaxer délicatement la poche de perfusion (il n'est pas nécessaire de retirer 5 ml de solution de la poche avant d'y ajouter 5 ml d'Entyvio). Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion prête à l'emploi ou dans la tubulure de perfusion intraveineuse. Administrer la solution pour perfusion pendant une durée ne dépassant pas la durée recommandée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
À la fin de la perfusion, rincer avec 30 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% ou 30 ml de solution de Ringer lactate stérile.
Jeter tout reste non utilisé de la solution pour perfusion.
Entyvio SC (solution pour injection dans une seringue préremplie ou un stylo prérempli)
Après avoir sorti la seringue préremplie ou le stylo prérempli du réfrigérateur, attendre 30 minutes avant d'injecter le produit afin que la solution atteigne la température ambiante. Protéger la seringue préremplie ou le stylo prérempli d'une exposition directe au soleil.
Ne pas congeler. Ne pas utiliser le produit s'il a été congelé.
Avant l'administration, contrôler visuellement la solution à la recherche de particules et d'une coloration anormale. La solution doit être incolore à jaune. Ne pas utiliser de seringue préremplie ou de stylo prérempli contenant des particules visibles ou présentant une coloration anormale.
Chaque seringue préremplie ou stylo prérempli sont exclusivement destinés à un usage unique.
Élimination
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

63285, 67534, 67537 (Swissmedic).

Présentation

Entyvio IV: flacon de 300 mg: 1 [A]
Entyvio SC: sous-cutané, solution pour injection dans un stylo prérempli: 1 [A]
Entyvio SC: sous-cutané, solution pour injection dans une seringue préremplie: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Octobre 2020.