Données précliniques

L'inhibition spécifique de la voie de signalisation α4β7/MAdCAM entraîne un effet sélectif dans l'intestin in vivo. Elle atténue l'inflammation gastro-intestinale chez le singe sans influencer la réponse immunitaire à la provocation antigénique dermique ou l'immunosurveillance du SNC.
Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité ne suggèrent aucun risque particulier pour l'être humain.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Dans les études de toxicité, l'administration répétée de védolizumab a entraîné une déplétion lymphoïde des plaques de Peyer. Il n'est pas exclu qu'il y ait un lien entre l'administration répétée de védolizumab et la gastrite lymphoplasmocytique, incomplètement réversible, accompagnée d'une régénération accrue de la muqueuse, observée dans les études de toxicité chez le singe. La pertinence de l'origine des glioses observées de manière isolée chez 2 lapins et un singe aux doses maximales utilisées est considérée comme minime pour l'être humain.
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène du védolizumab IV et SC n'a pas été étudié dans des études à long terme chez l'animal, dans la mesure où il n'existe pas de modèle pharmacologiquement pertinent. Des études de toxicologie de 13 et 26 semaines menées dans une espèce pharmacologiquement sensible (singes cynomolgus) n'ont mis en évidence aucune preuve d'hyperplasie cellulaire ou d'immunomodulation systémique susceptibles d'être associées à une oncogenèse. En outre, aucun effet du védolizumab in vitro sur le taux de prolifération ou la cytotoxicité d'une lignée de cellules tumorales humaines exprimant l'intégrine α4β7 n'a été observé.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude préclinique spécifique de fertilité n'a été réalisée chez l'animal avec le védolizumab.
Chez le singe cynomolgus, l'administration de védolizumab à des femelles gravides pendant la majeure partie de la gestation (notamment entre le 20e et le 140e jour; la durée de gestation moyenne est de 160 jours) n'a fait apparaître aucun effet sur la tératogénicité ou le développement prénatal ou postnatal chez les jeunes animaux jusqu'à l'âge de 6 mois. Les modifications squelettiques (hypertrophie costale, côtes surnuméraires, déformation du sternum) observées à des doses ≥30 mg/kg toutes les deux semaines n'ont pas été considérées comme pertinentes sur le plan toxicologique, car elles se situaient dans les limites des témoins historiques. De faibles concentrations (<300 μg/l) de védolizumab ont été détectées au 28e jour du post-partum dans le lait de guenons cynomolgus traitées par 100 mg/kg de védolizumab toutes les 2 semaines, mais aucune trace n'a été retrouvée chez les animaux traités par 10 mg/kg. Il est probable qu'il existe un lien entre l'administration répétée de védolizumab et l'atrophie de la muqueuse intestinale et l'atrophie lymphoïde des plaques de Peyer, observées chez la progéniture d'une mère traitée par de fortes doses (100 mg/kg toutes les deux semaines), laquelle a dû être sortie prématurément de l'étude. La marge de sécurité basée sur l'exposition systémique (AUC) au NOAEL de 30 mg/kg toutes les deux semaines est 18 fois supérieure à la marge de sécurité basée sur les études de toxicité chez le singe.
Autres données (toxicité locale)
Dans une étude à dose unique portant sur la tolérance locale, l'administration sous-cutanée de védolizumab à des lapins à raison de 160 mg/ml/site a été bien tolérée. Une fibrose focale minimale dans le tissu sous-cutané a été constatée par histologie chez 1 animal sur 4.