Pharmacocinétique

Absorption
Basé sur la pharmacocinétique de la population, la Cmax s'élevait à 226 ng/ml (CV 107%) après administration IV en une heure aux patients atteints de cancer métastatique de la prostate. La Cmax de 226 ng/ml fut atteinte à la fin de la perfusion d'une heure (Tmax). L'ASC moyenne était de 991 ng.h/ml (CV 34%).
Aucune déviation majeure de la proportionnalité entre doses n'a été observée de 10 à 30 mg/m2 chez les patients atteints de tumeurs solides avancées.
Distribution
Le volume de distribution à l'équilibre (Vss) était de 4870 l (2640 l/m2 pour un patient d'une SC médiane de 1,84 m2).
In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines est de 89–92%, non saturable jusqu'à 50'000 ng/ml, ce qui couvre la concentration maximale observée en essais cliniques. Le cabazitaxel est principalement lié à l'albumine sérique humaine (82%) et aux lipoprotéines (88% pour HDL, 70% pour LDL et 56% pour VLDL). Les rapports de concentration sang-plasma dans le sang humain in vitro se situent entre 0,90 et 0,99, indiquant une répartition uniforme du cabazitaxel entre le sang et le plasma.
Métabolisme
Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (>95%), en majeure partie par l'isoenzyme CYP3A4 (80% à 90%) mais aussi par l'isoenzyme CYP2C8 dans une proportion moindre. Le cabazitaxel est le principal dérivé circulant dans le plasma humain.
Sept métabolites ont été décelés dans le plasma (dont 3 métabolites actifs issus d'O-déméthylations), le principal étant responsable de 5% de l'exposition apparentée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sont excrétés dans l'urine et les fèces humaines.
Élimination
Après une perfusion IV d'1 heure de [14C]-cabazitaxel à 25 mg/m2, environ 80% de la dose était éliminée en 2 semaines. La cabazitaxel est principalement excrété dans les fèces sous forme de nombreux métabolites (76% de la dose), alors que l'excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites n'intervient que pour moins de 3,7% de la dose (2,3% du médicament sous sa forme inchangée dans l'urine).
Basé sur la pharmacocinétique de population, le cabazitaxel présente une clairance plasmatique de 48,5 l/h chez les patients atteints d'un cancer de la prostate (26,4 l/h/m2 pour un patient de SC médiane de 1,84 m2). Les demi-vies s'élèvent à t½ α=4 min, t½ β= 2 heures et t½γ = 95 heures.
Effet sur l'électrocardiogramme
Dans une étude multicentrique ouverte (TES10884), étude à 1 bras, 94 patients souffrant de tumeurs solides ont eu cabazitaxel à la dose de 25 mg/m2 toutes les 3 semaines. L'évaluation durant les 24 heures du premier jour du cycle 1 n'a pas montré de modification >10 ms de l'intervalle QTc moyen basal. Cependant, on ne peut pas exclure d'augmentations minimes de l'intervalle QTc (<10 ms) lié au cabazitaxel, dû aux limitations du design de l'étude.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Une étude menée chez 43 patients souffrant de cancer et d'une insuffisance hépatique n'ont montré aucune influence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 à ≤1,5 x LSN) ou modérée (bilirubine totale >1,5 à ≤3,0x LSN) sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La dose maximale tolérée de cabazitaxel était respectivement de 20 mg/m2 et 15 mg/m2.
Chez 3 patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3,0x LSN), une diminution de 39% de la clairance a été observée en comparaison avec les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère, ce qui indique que l'insuffisance hépatique sévère affecte la pharmacocinétique du cabazitaxel. La dose maximale tolérée de cabazitaxel chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie.
En se basant sur les données de sécurité et de tolérabilité, la dose de cabazitaxel devrait être réduite pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée. Cabazitaxel est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir section «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications».
Troubles de la fonction rénale
L'excrétion rénale du cabazitaxel est minime. L'analyse pharmacocinétique effectuée chez 170 patients, dont 14 atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine, CLcr, entre 30 et 50 ml/min) et 59 d'insuffisance rénale légère (CLcr entre 50 et 80 ml/min), a montré qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'avait pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. Ceci a été confirmé par une étude comparative de pharmacocinétique chez les patients atteints de cancers solides ayant une fonction rénale normale (8 patients), une insuffisance rénale modérée (8) ou sévère (9), et ayant reçu des cycles de cabazitaxel en perfusion unique jusqu'à 25 mg/m2.
Patients âgés
Une analyse pharmacocinétique d'un groupe de 65 ans et plus (57 patients de 65 à 75 ans et 13 de plus de 75 ans) n'a indiqué aucun effet de l'âge sur la pharmacocinétique du cabazitaxel.