Propriétés/Effets

Code ATC
L02BA03
Mécanisme d'action
Le fulvestrant, stéroïde de synthèse, est un antagoniste des récepteurs estrogéniques, sans effet agoniste partiel (de type estrogénique). Il se lie aux récepteurs estrogéniques de manière compétitive et avec une affinité élevée comparable à celle de l'estradiol. Par ailleurs, le fulvestrant entraîne une régulation négative (down regulation) dose-dépendante du récepteur estrogénique et du récepteur de la progestérone.
In vitro, le fulvestrant inhibe, de manière réversible, la croissance de cellules mammaires cancéreuses humaines sensibles à l'estrogène et in vivo le développement de tumeurs de xénogreffes de cellules mammaires cancéreuses humaines chez les souris nude. Le fulvestrant inhibe in vitro la croissance de cellules mammaires cancéreuses résistantes au tamoxifène et in vivo la croissance de tumeurs mammaires résistantes au tamoxifène.
Effets sur le tissu du cancer du sein in vivo
Des études cliniques auprès de femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein primaire ont montré que le fulvestrant réduit significativement l'expression de la protéine des récepteurs estrogéniques de manière dose-dépendante dans les tumeurs à récepteurs estrogéniques positifs. On a également observé une réduction significative des récepteurs de la progestérone (PR), marqueurs de l'activité estrogénique. Ces résultats sont en accord avec les résultats précliniques ayant montré que le fulvestrant ne présente pas d'activité estrogénique intrinsèque.
Pharmacodynamique
Voir ci-dessus.
Efficacité clinique
Effets sur le cancer du sein avancé
Dans l'étude CONFIRM, 736 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé avec récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante, ou avec progression à la suite d'une hormonothérapie, ont été traitées. L'étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l'aromatase (sous-groupe AI). Dans cette étude, l'efficacité et la sécurité du fulvestrant 500 mg versus fulvestrant 250 mg ont été comparées.
Le critère principal était défini comme la survie sans progression (SSP). La SSP pour fulvestrant 500 mg a été significativement plus longue que celle pour fulvestrant 250 mg: 6,5 vs 5,5 mois (HR=0,80; IC à 95% 0,68–0,94; p=0,006). Les critères secondaires d'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (RO), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). L'analyse finale de survie à 75% de maturité a montré une survie globale moyenne de 26,4 sous fulvestrant 500 mg versus 22,3 mois sous fulvestrant 250 mg et une réduction du risque de mortalité de 19% sous fulvestrant 500 mg comparativement à fulvestrant 250 mg [HR=0,81; IC à 95% 0,69–0,96; p=0,016 (valeur p nominale sans ajustement de multiplicité)]. Le taux de réponse objective a été similaire sous fulvestrant 500 mg et fulvestrant 250 mg (13,8% vs 14,6%; Odds ratio 0,94 [IC à 95% 0,57–1,55]; p=0,795).
L'étude multicentrique de phase III, randomisée et en double aveugle FALCON (étude D699BC00001) a comparé l'efficacité et la sécurité de 500 mg de fulvestrant et de l'anastrozole 1 mg chez des femmes post-ménopausées souffrant d'un cancer du sein ER-positif et/ou PgR-positif et HER2-négatif, localement avancé ou métastasé, n'ayant pas reçu de thérapie endocrine antérieurement. Au total, 462 patientes ont été randomisées selon un rapport de 1/1 dans le groupe fulvestrant 500 mg ou dans le groupe Anastrozole 1 mg.
La randomisation a été stratifiée par stade du cancer (localement avancé ou métastasé), par chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée et par mesurabilité de la maladie.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de l'étude était la SSP évaluée par l'Investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères d'évaluation secondaires les plus importants concernant l'efficacité étaient la SG et le TRO.
Les patientes qui ont participé à l'étude avaient en moyenne 63 ans (36–90). La majorité d'entre-elles (87,0%) présentait des métastases au début de l'étude. 55,0% des patientes présentaient des métastases viscérales. Au total, 17,1% des patientes avaient précédemment reçu un cycle de chimiothérapie pour leur maladie avancée; 84,2% des patientes avaient des métastases mesurables. Environ 40% des patientes ont été enrôlées en Russie et en Ukraine. Les patients inscrits en Europe de l'Est ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante antérieure plus fréquemment que le reste de la population de l'étude (27,1% contre 9,8%).
Dans le groupe fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée par rapport au groupe anastrozole [RR=0,797 (IC à 95%: 0,637–0,999; p bilatéral=0,0486)]. Au moment de l'évaluation, 143 patientes (62,2%) du groupe fulvestrant ne présentaient aucune progression, contre 166 (71,6%) dans le groupe anastrozole. La SSP médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 13,83–20,99) dans le groupe fulvestrant et de 13,8 mois (IC à 95%: 11,99–16,59) dans le groupe anastrozole. Au moment de l'analyse, les données relatives à la survie globale (SG) n'étaient pas encore connues (31%). À ce moment-là, il n'y avait aucune différence de SG statistiquement significative entre les deux groupes de traitement (RR 0,875; IC à 95% 0,629–1,217; p bilatéral=0,4277).
Dans le sous-groupe de patientes ne présentant pas de métastases viscérales (n=208), le RR était de 0,592 (IC à 95%: 0,419–0,837) entre le fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 22,3 mois (IC à 95% 16,62–32,79) dans le groupe fulvestrant contre 13,8 mois (11,04–16,59) dans le groupe anastrozole. Dans le sous-groupe de patientes présentant des métastases viscérales (n=254), le RR était de 0,993 (IC à 95%: 0,740–1,331) entre le fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 13,8 mois (11,04–16,53) dans le groupe fulvestrant contre 15,9 mois (11,27–16,89) dans le groupe anastrozole.
Deux études cliniques de phase III ont été effectuées auprès d'un total de 851 femmes en post-ménopause avec un cancer du sein avancé ayant développé une récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou une progression sous hormonothérapie.
Dans les deux études, le fulvestrant 250 mg 1× par mois a été comparé à l'anastrozole 1 mg. Le fulvestrant 250 mg était au moins aussi efficace que l'anastrozole en ce qui concerne la réponse objective, le bénéfice clinique (CR, PR et SD), le délai jusqu'à la progression, la durée jusqu'à l'échec thérapeutique et la qualité de vie.
Thérapie combinée par palbociclib
L'utilisation de palbociclib plus fulvestrant a été comparée à l'utilisation d'un placebo plus fulvestrant chez des femmes souffrant d'un cancer du sein HR-positif et HER2-négatif avancé, dont la maladie avait progressé ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement dans le cadre d'une étude multicentrique internationale en groupes parallèle, randomisée et en double aveugle, (étude 1023, n=521).
Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, de leur statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (pré, péri ou post-ménopause) et de la présence ou non de métastases viscérales. Les deux groupes étaient bien équilibrés en termes de données démographiques et de caractéristiques pronostiques. Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patientes avaient suivi un cycle de chimiothérapie antérieur. 61,8% avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 59,7% présentaient des métastases viscérales et 59,7% avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic initial. L'âge médian était de 57 ans (29–88).
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la SSP évaluée par l'Investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la SG et le TRO.
Concernant le critère d'évaluation principal de la SSP, palbociclib plus fulvestrant (n=347) ont présenté un bénéfice significatif par rapport au groupe témoin (n=174), avec une SSP médiane de 11,2 mois (IC à 95%: 9,5–12,9) contre 4,6 mois (IC à 95%: 3,5–5,6) (RR 0,497, IC à 95%: 0,398–0,620; p unilatéral<0,0001).
Le TRO était de 21,0% pour palbociclib plus fulvestrant contre 8,6% dans le groupe témoin (p unilatéral=0,0001).
Au total, il y a eu 112 décès, 71 (20,5%) dans le groupe Palbociclib plus fulvestrant et 41 (23,6%) dans le groupe témoin.
Après un suivi médian de 45 mois, l'analyse finale de l'OS a été effectuée sur la base de 310 événements (59.5% des patientes randomisées). Une différence de 6.9 mois sur l'OS médiane a été constatée pour le groupe sous palbociclib plus fulvestrant (34.9 mois [IC à 95% 28.8–40.0]) par rapport au bras comparateur (28.0 mois [IC à 95% 23.6–34.6]) (HR 0.814, IC à 95% 0.644–1.029; p unilatéral = 0.0429); ce résultat n'est pas statistiquement significatif puisque le niveau de signification prédéfini était de 0.0235 (unilatéral).
Effets sur l'endomètre post-ménopausique
Les données précliniques permettent de supposer que le fulvestrant n'exerce pas d'effet stimulant sur l'endomètre post-ménopausique. Dans une étude menée chez des volontaires sains en post-ménopause recevant 20 μg d'éthinylestradiol par jour, un prétraitement par 250 mg de fulvestrant a réduit la stimulation de l'endomètre de manière significative par rapport au placebo. Cela signifie que le fulvestrant exerce un puissant effet anti-estrogène sur l'endomètre post-ménopausique.