Mises en garde et précautionsSyndrome de libération de cytokines (Cytokine Release Syndrome, CRS)
Des cas de CRS, y compris des réactions mortelles ou potentiellement mortelles, sont survenus après le traitement par Abecma. Dans les études cliniques, le délai médian jusqu'à la survenue d'un CRS était de 1 jour (plage: entre 1 et 17 jours) (voir rubrique « Effets indésirables »).
Surveillance et traitement du CRS
Le CRS doit être identifié sur la base du tableau clinique. Les patients doivent être examinés pour déceler d'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension et traités en conséquence. Il a été rapporté que le CRS est associé à des signes de lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages (HLH/MAS) et que la physiologie de ces syndromes peut se chevaucher. Le MAS est une maladie potentiellement mortelle et les patients doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe de MAS. Le traitement du MAS doit être mené conformément aux normes institutionnelles.
Il convient de s'assurer qu'au moins deux traitements par tocilizumab sont disponibles avant la perfusion d'Abecma. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant chaque dose précédente.
Les patients doivent être surveillés au moins quotidiennement pendant 10 jours après la perfusion d'Abecma dans l'établissement clinique qualifié afin de déceler tout signe ou symptôme de CRS. Les signes ou symptômes de CRS doivent être surveillés pendant au moins 4 semaines après la perfusion.
Lors des premiers signes de CRS, un traitement par mesures de soutien, tocilizumab ou corticostéroïdes doit être instauré si indiqué. En cas de suspicion de CRS, suivre les recommandations du tableau 1. Les fonctions cardiaque et organique des patients présentant un CRS doivent être surveillées étroitement jusqu'à la disparition des symptômes. En cas de CRS sévère ou potentiellement mortel, une surveillance en soins intensifs et un traitement de soutien doivent être envisagés.
Il convient d'informer les patients et de leur recommander de consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes de CRS apparaissent à un moment quelconque.
Une escalade précoce (c'est-à-dire une dose plus élevée de corticostéroïdes, des agents anticytokines alternatifs, des thérapies anti-cellules T) est recommandée pour les patients présentant un CRS persistant dans les 72 heures suivant la perfusion d'Abecma, caractérisé par une fièvre persistante, une toxicité des organes terminaux (par exemple, hypoxie, hypotension), et/ou une HLH/un MAS qui ne s'améliore pas dans les 12 heures suivant les interventions de première intention.
Tableau 1: Classification du CRS et directives thérapeutiques
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Degré de CRSa
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Tocilizumab
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Corticostéroïdes
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Grade 1
Les symptômes nécessitent uniquement un traitement symptomatique (p.ex. fièvre, nausées, fatigue, maux de tête, myalgie, malaise).
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Si les symptômes apparaissent 72 heures ou plus après la perfusion, traiter de manière symptomatique.
Si les symptômes surviennent moins de 72 heures après la perfusion, une perfusion de 1 heure de tocilizumab 8 mg/kg i.v. doit être envisagée (pas plus de 800 mg).
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Grade 2
Les symptômes nécessitent une intervention modérée et y réagissent.
Besoin en oxygène inférieur à 40 % FiO2 ou hypotension répondant aux fluides ou à de faibles doses d'un vasopresseur, ou toxicité organique de grade 2.
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Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. en 1 heure (pas plus de 800 mg).
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Envisager la dexaméthasone 10 mg i. v. toutes les 12 à 24 heures.
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En l'absence d'amélioration ou en cas de progression rapide en l'espace de 24 heures, répéter l'administration du tocilizumab et augmenter la dose et la fréquence de la dexaméthasone (20 mg i.v. toutes les 6 à 12 heures).
Si aucune amélioration n'est constatée en l'espace de 24 heures ou si la progression rapide persiste, passer à la méthylprednisolone 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg administrés en quatre fois par jour.
Si des stéroïdes sont instaurés, poursuivre les stéroïdes au moins trois fois et diminuer progressivement pendant 7 jours maximum.
Après deux traitements par le tocilizumab, d'autres anticytokines doivent être envisagées.
Ne pas dépasser trois traitements par le tocilizumab en l'espace de 24 heures ou quatre traitements par le tocilizumab en tout.
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Grade 3
Les symptômes nécessitent une intervention agressive et y réagissent.
Fièvre, besoin en oxygène supérieur ou égal à 40 % FiO2 ou hypotension nécessitant des vasopresseurs hautement dosés ou plusieurs vasopresseurs, ou toxicité organique de grade 3 ou élévation des transaminases de grade 4.
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Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. en 1 heure (pas plus de 800 mg).
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Administration de la dexaméthasone (p.ex. 10 mg i. v. toutes les 12 heures).
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En l'absence d'amélioration ou en cas de progression rapide en l'espace de 24 heures, répéter l'administration du tocilizumab et augmenter la dose et la fréquence de la dexaméthasone (20 mg i. v. toutes les 6 à 12 heures).
Si aucune amélioration n'est constatée en l'espace de 24 heures ou si la progression rapide persiste, passer à la méthylprednisolone 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg administrés en quatre fois par jour.
Si des stéroïdes sont instaurés, poursuivre les stéroïdes au moins trois fois et diminuer progressivement pendant 7 jours maximum.
Après deux traitements par le tocilizumab, d'autres anticytokines doivent être envisagées.
Ne pas dépasser trois traitements par le tocilizumab en l'espace de 24 heures ou quatre traitements par le tocilizumab en tout.
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Grade 4
Symptômes mettant en jeu le pronostic vital.
Ventilation assistée requise, hémodialyse veino-veineuse continue (CVVHD) ou toxicité organique de grade 4 (sauf augmentation des transaminases).
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Administration de tocilizumab 8 mg/kg i.v. en 1 heure (pas plus de 800 mg).
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Administration de la dexaméthasone 20 mg i. v. toutes les 6 heures.
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Après deux traitements par le tocilizumab, d'autres anticytokines doivent être envisagées. Ne pas dépasser trois traitements par le tocilizumab en l'espace de 24 heures ou quatre traitements par le tocilizumab en tout.
En l'absence d'amélioration dans les 24 heures, envisager un traitement par méthylprednisolone (1 à 2 g, à répéter toutes les 24 heures si nécessaire ; diminuer progressivement selon l'indication clinique) ou des thérapies anti-cellules T telles que le cyclophosphamide 1,5 g/m2 ou autres.
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a Critères Lee d'évaluation du CRS (Lee et al., 2014).
Toxicités neurologiques
Des toxicités neurologiques, y compris le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS), pouvant être graves ou potentiellement mortelles sont survenues après le traitement par Abecma, également en même temps qu’un CRS, après disparition du CRS et sans CRS.
Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement de neurotoxicité constaté par le médecin investigateur était de 3 jours (plage: entre 1 et 317 jours), un patient a développé une encéphalopathie le 317e jour, suite à l'aggravation d'une pneumonie et d'une colite à Clostridium difficile (voir rubrique « Effets indésirables »).
Parkinsonisme
Un parkinsonisme de grade 3 est survenu après le traitement par Abecma au cours d'une étude sur le myélome multiple. Les symptômes signalés comprenaient tremblement, dysphasie, bradykinésie et réflexes parkinsoniens.
Surveiller les patients pour détecter tout signe ou symptôme de toxicité neurologique, y compris les symptômes de parkinsonisme. Les informations sur la prise en charge du parkinsonisme chez les patients ayant reçu un traitement par Abecma sont insuffisantes. Le traitement des toxicités neurologiques, y compris du parkinsonisme, doit se baser sur la pratique institutionnelle ou clinique standard et doit être déterminé par le médecin traitant.
Surveillance et traitement des toxicités neurologiques
Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes de toxicités neurologiques au moins quotidiennement pendant les 10 jours suivant la perfusion d'Abecma dans l'établissement clinique qualifié (tableau 2). D'autres causes de symptômes neurologiques doivent être exclues. Les patients doivent être surveillés pendant au moins 4 semaines après la perfusion pour déceler tout signe ou symptôme de toxicité neurologique, et immédiatement traités. En cas de suspicion de toxicité neurologique, il convient de suivre les recommandations du tableau 2, si nécessaire avec des mesures de soutien et des corticostéroïdes. En cas de toxicités neurologiques sévères ou potentiellement mortelles, un traitement médical de soutien intensif doit être instauré.
Si un SRC concomitant est suspecté lors d'une toxicité neurologique, il doit être traité selon les recommandations du tableau 1, et l'intervention la plus agressive de celles énumérées dans les tableaux 1 et 2 doit être utilisée.
Les patients doivent être invités à consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes de toxicité neurologique apparaissent à un moment quelconque.
Tableau 2: Classification des toxicités neurologiques et directives thérapeutiques
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Degré de toxicité
neurologiquea
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Corticostéroïdes et anticonvulsifs
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Grade 1
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Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions.
Si 72 heures ou plus après la perfusion, observer le patient.
Si moins de 72 heures après la perfusion, envisager un traitement par la dexaméthasone 10 mg i. v. toutes les 12 à 24 heures pendant 2 à 3 jours.
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Grade 2
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Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions.
Instauration de la dexaméthasone 10 mg i. v. toutes les 12 heures pendant 2 à 3 jours, et plus longtemps en cas de symptômes persistants. En cas d'exposition aux stéroïdes d'une durée totale de 3 jours, envisager une diminution progressive. Les stéroïdes ne sont pas recommandés en cas de céphalées isolées de grade 2.
En l'absence d'amélioration ou en cas d'aggravation de la toxicité neurologique après 24 heures, augmenter la dose ou la fréquence de la dexaméthasone jusqu'à un maximum de 20 mg i.v. toutes les 6 heures.
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Grade 3
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Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions.
Instauration de la dexaméthasone 10 à 20 mg i. v. toutes les 8 à 12 heures. Les stéroïdes ne sont pas recommandés en cas de céphalées isolées de grade 3.
En l'absence d'amélioration ou d'aggravation de la toxicité neurologique après 24 heures, passage à la méthylprednisolone (dose de charge de 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg répartis en quatre fois par jour ; diminution progressive en l'espace de 7 jours).
En cas de suspicion d'œdème cérébral, envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire. Administration de méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire ; diminuer progressivement selon l'indication clinique) et de cyclophosphamide 1,5 g/m2.
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Grade 4
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Instauration d'anticonvulsifs non sédatifs (p.ex. lévétiracétam) pour prévenir les convulsions.
Administration de dexaméthasone 20 mg i. v. toutes les 6 heures.
En l'absence d'amélioration ou en cas d'aggravation de la toxicité neurologique après 24 heures, passer à une dose élevée de méthylprednisolone (1 à 2 g, à répéter toutes les 24 heures si nécessaire ; diminuer progressivement selon l'indication clinique). Envisager un traitement par cyclophosphamide 1,5 g/m2.
En cas de suspicion d'œdème cérébral, envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire. Administration de méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, répéter toutes les 24 heures si nécessaire ; diminuer progressivement selon l'indication clinique) et de cyclophosphamide 1,5 g/m2.
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a Critères de terminologie généraux pour les événements indésirables du National Cancer Institute (USA) pour la classification des toxicités neurologiques.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions allergiques peuvent survenir lors de la perfusion d'Abecma. Des réactions d'hypersensibilité sévères, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO) contenu dans Abecma.
Infections et neutropénie fébrile
Abecma ne doit pas être administré aux patients présentant des infections actives ou des maladies inflammatoires. Des infections graves, potentiellement mortelles ou mortelles sont survenues chez des patients après la perfusion d'Abecma (voir rubrique « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés avant et après la perfusion d'Abecma pour déceler tout signe et symptôme d'infection et traités en conséquence. Des antimicrobiens prophylactiques, préventifs ou thérapeutiques, doivent être administrés conformément aux directives institutionnelles locales.
Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion d'Abecma (voir rubrique « Effets indésirables ») et peut survenir en même temps que le CRS. En cas de survenue d'une neutropénie fébrile, le patient doit être examiné pour détecter une éventuelle infection et, en fonction de l'indication médicale, traité avec des antibiotiques à large spectre, des liquides et d'autres mesures de soutien.
Réactivation virale
Des infections au cytomégalovirus (CMV) ayant entraîné une pneumonie et la mort sont survenues après l'administration d'Abecma. Une réactivation du CMV doit être surveillée et traitée conformément aux directives cliniques.
Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), qui entraîne dans certains cas une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et la mort, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les plasmocytes.
Le dépistage du CMV, du VHB, du VIH actif et du VHC actif doit être effectué conformément aux directives cliniques avant la collecte des cellules pour la préparation.
Envisagez un traitement antiviral conformément aux directives cliniques locales/à la pratique clinique afin d'éviter une réactivation du virus.
Cytopénies prolongées
Les patients peuvent développer des cytopénies prolongées après une chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion d'Abecma (voir rubrique « Effets indésirables »).
Les paramètres hématologiques doivent être surveillés avant et après la perfusion d'Abecma. Une cytopénie doit être surveillée. La surveillance doit être effectuée conformément aux directives cliniques locales, avec l'aide de facteurs de croissance myéloïdes et de transfusions de produits sanguins.
Hypogammaglobulinémie
Une aplasie des plasmocytes et une hypogammaglobulinémie peuvent survenir chez les patients traités par Abecma (voir rubrique « Effets indésirables »).
Les taux d'immunoglobulines doivent être surveillés après le traitement par Abecma et gérés conformément aux lignes directrices cliniques locales, y compris les précautions contre les infections, la prophylaxie antibiotique ou antivirale et un traitement substitutif par immunoglobulines.
Utilisation de vaccins vivants
La sécurité de l'immunisation par des vaccins viraux vivants pendant et après le traitement par Abecma n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par Abecma et jusqu'à la récupération immunitaire après le traitement par Abecma.
Tumeurs malignes secondaires
Les patients traités par Abecma peuvent développer des tumeurs malignes secondaires. Les patients doivent être surveillés à vie pour déceler d'éventuelles tumeurs malignes secondaires. En cas de survenue d'une tumeur maligne hématologique secondaire, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit être contacté pour obtenir des instructions relatives à la déclaration et les tests possibles.
Don de sang, dons d'organes, de tissus et de cellules
Les patients traités par Abecma ne doivent pas faire de don de sang, d'organes, de tissus et de cellules pour les transplantations.
Antécédents de greffe de cellules souches
Il n'est pas recommandé aux patients de recevoir Abecma dans les 4 mois suivant une greffe de cellules souches (GCS) allogéniques, car il existe un risque potentiel d'aggravation de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). La leucaphérèse permettant de produire Abecma doit être réalisée au plus tôt 12 semaines après une GCS allogénique.
Excipients
Abecma contient jusqu'à 33 mmol (752 mg) de sodium par dose, ce qui équivaut à 37,6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.
Abecma contient jusqu'à 7 mmol (274 mg) de potassium par dose. Ceci doit être pris en compte chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez les patients ayant une alimentation contrôlée pauvre en potassium.
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