Effets indésirables

Les données de sécurité décrites dans cette section reflètent l'exposition à Abecma dans les études KarMMa, CRB-401 et KarMMa-3, dans lesquelles 409 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire ont reçu Abecma (voir la rubrique «Efficacité clinique»). Dans KarMMa (n = 128) et CRB-401 (n = 56), la durée médiane du suivi (de la perfusion d'Abecma à la date de référence de la collecte des données) était de 20,8 mois. Dans KarMMa-3 (N = 225), la durée médiane du suivi était de 29,3 mois.
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥20 %) ont été les suivants: CRS (84,6 %), neutropénie (80,0 %), anémie (63,6 %), thrombocytopénie (55,0 %), infections – agent pathogène non spécifié (43,8 %), hypophosphatémie (33,3 %), diarrhée (33,0 %), leucopénie (32,8 %), hypokaliémie (32,0 %), fatigue (29,8 %), nausées (28,1 %), lymphopénie (26,9 %), pyrexie (24,7 %), infections virales (23,2 %), céphalées (22,5 %), hypocalcémie (22,0 %), hypomagnésémie (21,3 %), arthralgie (20,0 %); les autres effets indésirables fréquents qui sont survenus à une fréquence moindre et qui ont été considérés comme cliniquement pertinents incluent hypotension (18,6 %), infection des voies respiratoires supérieures (15,6 %), hypogammaglobulinémie (13,7 %), neutropénie fébrile (11,2 %), pneumonie (11,0 %), tremblements (5,6 %), somnolence (5,6 %), encéphalopathie (3,4 %), syncope (3,2 %) et aphasie (2,9 %).
Des effets secondaires graves sont survenus chez 57,2 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents (5 % des patients ou plus) ont été: CRS (10,3 %) et pneumonie (7,1 %); les autres effets indésirables graves survenus à une fréquence moindre et considérés comme cliniquement pertinents incluent: neutropénie fébrile (4,2 %), pyrexie (3,7 %), neutropénie (2,7 %), sepsis (2,7 %), état confusionnel (2,4 %), lymphohistiocytose hémophagocytaire (1,7 %), thrombocytopénie (1,5 %), encéphalopathie (1,5 %), dyspnée (1,5 %), convulsions (1,0 %), altérations de l'état mental (1,0 %), hypoxie (0,7 %) et coagulation intravasculaire disséminée (0,5 %).
Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents (5 % des patients ou plus) ont été neutropénie (77,3 %), anémie (50,9 %), thrombocytopénie (42,5 %), leucopénie (31,5 %), lymphopénie (25,9 %), hypophosphatémie (19,8 %), infections (agents pathogènes non spécifiés; 15,2 %), neutropénie fébrile (10,5 %), infections virales (7,6 %), pneumonie (6,8 %), hypertension (6,6 %), hypocalcémie (5,6 %) et infections bactériennes (5,4 %).
Les effets indésirables du médicament observés, survenus chez 409 patients traités par Abecma dans les fourchettes de doses autorisées de 150 à 540 x 106 cellules CAR-T positives (voir le tableau 3 de la rubrique «Efficacité clinique» pour la fourchette de doses correspondante de cellules T viables CAR-positives dans KarMMa) dans les études cliniques sont présentés ci-dessous par classe d'organe du système MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par fréquence décroissante.
Infections et infestationsa
Très fréquents: infections (agents pathogènes non spécifiés) (43,8 %), infections virales (23,2 %), infections bactériennes (15,4 %).
Fréquents: infections fongiques.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (80,0 %), anémie (63,6 %), thrombocytopénie (55,0 %), leucopénie (32,8 %), lymphopénie (26,9 %), neutropénie fébrile (11,2 %).
Fréquents: coagulation intravasculaire disséminée.
Affections du système immunitaire
Très fréquents: syndrome de libération de cytokines (84,6 %), hypogammaglobulinémie (13,7 %).
Fréquents: lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypophosphatémie (33,3 %), hypokaliémie (32,0 %), hypocalcémie (22,0 %), hypomagnésémie (21,3 %), perte d'appétit (17,8 %), hyponatrémie (13,9 %), hypoalbuminémie (11,5 %).
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (10,3 %).
Fréquents: délireb.
Affections du système nerveux
Très fréquents: encéphalopathied (23,5 %), céphaléesc (22,5 %), vertigese (16,1 %).
Fréquents: dysfonction motricef, tremblements, aphasieg, ataxieh, convulsions.
Rares: hémiparésie.
Affections cardiaques
Très fréquents: tachycardiei (18,3 %).
Fréquents: fibrillation auriculaire.
Affections vasculaires
Très fréquents: hypotensionj (18,6 %), hypertension (13,9%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: touxk (18,8 %), dyspnéel (14,4 %).
Fréquents: hypoxie, œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (33,0 %), nausées (28,1 %), constipation (18,3 %), vomissements (15,2 %).
Fréquents: hémorragies gastro-intestinalesm.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: arthralgie (20,0 %).
Fréquents: myalgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatiguen (29,8 %), pyrexie (24,7 %), œdèmeso (19,6 %), frissons (10,5 %).
Fréquents: asthénie.
Examens
Très fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (12,2 %) et de l'alanine aminotransférase (11,2 %).
Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la protéine C réactive.
a Les effets indésirables du médicament liés à la classe de systèmes d'organes des infections et des maladies parasitaires sont groupés en fonction du type de pathogène et de syndromes cliniques sélectionnés.
b Le délire englobe délire, désorientation, agitation, hallucination et fébrilité.
c Les céphalées englobent maux de tête et migraines.
d L'encéphalopathie comprend amnésie, bradyphrénie, trouble cognitif, état confusionnel, humeur dépressive, troubles de l'attention, dyscalculie, dysgraphie, encéphalopathie, incohérence, léthargie, troubles de la mémoire, troubles psychiques, modifications de l'état mental, encéphalopathie métabolique, neurotoxicité, somnolence, stupeur.
e Les vertiges englobent vertiges, présyncope, syncope et étourdissements.
f La dysfonction motrice englobe dysfonction motrice, crampes musculaires et faiblesse musculaire.
g L'aphasie englobe aphasie et dysarthrie, élocution lente et troubles de l'élocution.
h L'ataxie englobe ataxie, dysmétrie et troubles de la marche.
i La tachycardie englobe tachycardie sinusale et tachycardie.
j L'hypotension englobe hypotension et hypotension orthostatique.
k La toux englobe toux et syndrome de toux des voies respiratoires supérieures.
l La dyspnée englobe dyspnée et essoufflement à l'effort.
m Les hémorragies gastro-intestinales englobent saignements gastro-intestinaux, saignements gingivaux, hématochézie, saignements hémorroïdaux, méléna et saignements buccaux.
n La fatigue englobe fatigue et malaise.
o Les œdèmes englobent œdèmes, œdèmes périphériques, œdèmes faciaux, œdèmes généralisés, et gonflements périphériques.
Effets indésirables après la mise sur le marché
Sans objet.
Description de certains effets indésirables du médicament
Immunogénicité
Abecma peut induire la production d'anticorps dirigés contre le médicament. Dans des études cliniques, l'immunogénicité humorale d'Abecma a été mesurée avant et après l'administration par détermination des anticorps anti-CAR dans le sérum.
Dans les études groupées (KarMMa, CRB-401 et KarMMa-3), 3,2 % des patients ont été testés positifs aux anticorps anti-CAR avant la perfusion et 54,0 % des patients ont présenté des anticorps anti-CAR après la perfusion. Il n'existe aucune preuve que la présence d'anticorps anti-CAR avant ou après la perfusion ait un quelconque effet sur l'expansion cellulaire, la sécurité ou l'efficacité d'Abecma.
Syndrome de libération de cytokines
Dans les études groupées, 84,6 % des patients ayant reçu Abecma ont présenté un CRS. Un CRS de grade 3 ou supérieur (système de classement selon Lee, 2014) a été observé chez 5,1 % des patients et, chez 0,7 % des patients, il s'est avéré mortel (grade 5). Le délai médian jusqu'à l'apparition (indépendamment du degré d'intensité) était de 1 jour (entre 1 et 17 jours) et la durée médiane du CRS était de 4 jours (entre 1 et 63 jours).
Les manifestations les plus courantes du CRS (≥10 %) étaient une pyrexie (82,6 %), une hypotension (29,1 %), une tachycardie (24,7 %), des frissons (18,8 %), une hypoxie (15,9 %), des céphalées (11,2 %) et une élévation de la protéine C réactive (10,5 %). Parmi les événements de grade 3 ou supérieur observés en lien avec le CRS, on trouve une fibrillation auriculaire, un syndrome de fuite capillaire, une hypotension, une hypoxie et une lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages (LHH/MAS).
Sur les 409 patients, 59,7 % ont reçu le tocilizumab; 37,2 % ont reçu une administration unique et 22,5 % ont reçu plus d'une dose de tocilizumab pour le traitement du CRS. D'une manière générale, 22,7 % des patients ont reçu au moins 1 dose de corticoïdes pour le traitement du CRS. Parmi les 92 patients dans KarMMa et CRB-401 recevant une dose cible de 450 x 106 cellules CAR-T positives, 54,3 % ont reçu du tocilizumab et 22,8 % ont reçu au moins une dose de corticostéroïdes pour le traitement du CRS. Parmi les 225 patients de l'étude KarMMa-3 ayant reçu une perfusion d'Abecma, 71,6 % ont reçu du tocilizumab et 28,4 % ont reçu au moins une dose de corticostéroïdes pour le traitement du CRS.
Toxicités neurologiques
Dans les études groupées, les effets indésirables neurologiques ou psychiatriques les plus fréquents chez les 409 patients (que l'investigateur ait déterminé ou non une neurotoxicité) englobaient des céphalées (22,5 %), des vertiges (12,5 %), un état confusionnel (11,0 %), des insomnies (10,3 %), une anxiété (5,9 %), des tremblements (5,6 %) et une somnolence (5,6 %). Parmi les autres effets indésirables neurologiques moins fréquents et considérés comme cliniquement pertinents, on compte une encéphalopathie (3,4 %) et une aphasie (2,9 %).
La neurotoxicité détectée par l'investigateur, principale méthode d'évaluation de la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T, est survenue chez 57 (16,1 %) des 353 patients recevant Abecma dans les études KarMMa et KarMMa-3, dont un grade 3 ou 4 chez 3,1 % des patients (à l'exclusion des événements de grade 5). Le délai médian jusqu'à l'apparition du premier événement de la neurotoxicité était de 3 jours (entre 1 et 317 jours, un patient a développé une encéphalopathie le 317e jour, suite à l'aggravation d'une pneumonie et d'une colite à Clostridium difficile). La durée médiane de la neurotoxicité constatée par le médecin investigateur était de 3 jours (entre 1 et 252 jours, un patient a développé une neurotoxicité de grade 3 la plus élevée 43 jours après la perfusion d'ide-cel qui a disparu après 252 jours). Dans l'ensemble 7,1 % des patients ont reçu au moins un traitement par corticostéroïdes pour traiter la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T. Dans KarMMa, pour tous les niveaux de dose cible, 7,8 % des patients ont reçu au moins une dose de corticostéroïdes pour traiter la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T et à la dose cible de 450 x 106 cellules CAR-T positives, 14,8 % des patients ont reçu au moins un traitement par corticostéroïdes. Dans KarMMa-3, 6,7 % des patients recevant une perfusion d'Abecma ont reçu au moins une dose de corticostéroïdes pour traiter la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T.
Les manifestations les plus courantes de neurotoxicité (≥2 %) constatées par les médecins investigateurs dans les études KarMMa et KarMMa-3 (total de 353 patients) comprenaient un état confusionnel (8,5 %), une encéphalopathie (3,4 %), une aphasie (2,5 %), des tremblements (2,3 %), des troubles de l'attention (2,0 %) et une dysgraphie (2,0 %).
Le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS) a été identifié comme un effet indésirable lors de l'utilisation d'Abecma après sa mise sur le marché. Comme il s'agit de déclarations provenant d'une population de taille inconnue, il n'est pas possible d'en estimer la fréquence.
Infections et neutropénie fébrile
Dans les études groupées, des infections sont survenues chez 62,8 % des patients. Des infections de grade 3 ou 4 sont survenues chez 23,2 % des patients. Des infections de grade 3 ou 4 avec un agent pathogène non spécifié sont survenues chez 15,2 % des patients, des infections virales chez 7,6 %, des infections bactériennes chez 4,6 % des patients et des infections fongiques chez 1,2 % des patients. Des infections fatales dues à un agent pathogène non spécifié ont été observées chez 2,0 % des patients et 0,7 % des patients ont eu une infection fongique ou virale fatale et 0,2 % des patients ont eu une infection bactérienne fatale.
Une neutropénie fébrile (degré 3 ou 4) a été observée chez 10,8 % des patients après la perfusion d'Abecma et peut survenir en même temps qu'un CRS.
Cytopénies prolongées
Après une chimiothérapie lymphodéplétive et une perfusion d'Abecma, des cytopénies prolongées peuvent survenir chez les patients. Dans les études groupées, 151 des 395 patients (38,2 %) ont présenté une neutropénie de grade 3 ou 4 et 164 des 230 patients (71,3 %) ont présenté une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 au cours du premier mois après la perfusion d'Abecma, non résolue lors du dernier examen du premier mois. Parmi les 151 patients dont la neutropénie ne s'est pas résorbée au cours du premier mois, 88,7 % ont récupéré d'une neutropénie de grade 3 ou 4 dans un délai médian de récupération de 1,9 mois après la perfusion d'Abecma. Parmi les 164 patients dont la thrombocytopénie ne s'est pas résorbée au cours du premier mois, 79,9 % ont récupéré d'une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 dans un délai médian de récupération de 2,0 mois. Les données relatives à la surveillance et au traitement sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».
Hypogammaglobulinémie
Une hypogammaglobulinémie a été rapportée chez 13,7 % des patients traités par Abecma dans le cadre d'études groupées, avec un délai moyen de survenue de 90 jours (plage de 1 à 326 jours).
Déclaration de suspicion d'effets secondaires
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.