Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée
Dans le cadre d'études après administration répétée, des décès sont survenus dans les 2 premières semaines de traitement à des expositions correspondant à ≥9 fois et ≥15 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg, chez le rat et chez le singe respectivement. Quelques heures après l'administration de la dose, une forte baisse du taux de sucre dans le sang survenait, qui précédait des effets toxiques à fortes doses et était mortelle en l'absence de traitement. Une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire ont été observées chez le rat et sont partiellement revenues à la normale après une récupération de 1 mois à une dose ≥30 mg/kg/jour ou 4 fois l'exposition chez l'homme à une dose de 180 mg. Des changements réversibles et sans danger des paramètres d'analyse qui reflètent ces effets hépatiques, ainsi que des baisses des paramètres relatifs aux globules rouges, à l'azote uréique, à la créatinine et à la coagulation ont été observés chez l'animal à des doses inférieures au seuil mortel. Dans le cadre d'études menées à long terme, la dose sans effet indésirable observable (NOAEL) était de 10 mg/kg/jour et de 60 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition inférieure à l'exposition chez l'homme et à une exposition 15 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à une dose de 180 mg, chez le rat et le singe respectivement.
Mutagénicité
La batterie standard d'études de génotoxicité n'a pas permis d'identifier un potentiel mutagène ou clastogène de l'acide bempédoïque.
Carcinogénicité
Dans le cadre d'études sur le potentiel carcinogène menées tout au long de la vie sur des rongeurs, l'acide bempédoïque a augmenté l'incidence de tumeurs hépatocellulaires et de tumeurs folliculaires de la glande thyroïde chez le rat mâle et l'incidence de tumeurs hépatocellulaires chez la souris mâle. Ces tumeurs étant fréquemment observées lors des études conduites tout au long de la vie sur des rongeurs, et le mécanisme de la tumorigenèse étant secondaire à une activation du PPAR alpha spécifique aux rongeurs, ces tumeurs ne sont pas considérées comme traduisant un risque chez l'homme.
Toxicité sur la reproduction
L'acide bempédoïque n'était ni tératogène ni toxique pour les embryons ou les fœtus chez la lapine gravide à des doses allant jusqu'à 80 mg/kg/jour, soit 12 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Chez les rates gravides auxquelles des doses de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour d'acide bempédoïque ont été administrées durant l'organogenèse, le nombre de fœtus viables et le poids de ces derniers ont diminué à une dose ≥30 mg/kg/jour, soit 4 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Une augmentation de l'incidence d'altérations du squelette fœtal (scapula et côtes déformées) a été observée à toutes les doses, à des expositions inférieures à l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Dans une étude sur le développement pré- et postnatal menée chez des rates gravides auxquelles des doses de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour d'acide bempédoïque ont été administrées au cours de la gestation et la lactation, on a observé des effets indésirables néfastes pour la mère à une dose ≥20 mg/kg/jour ainsi que des réductions du nombre de jeunes rats vivants ainsi que du taux de survie, de la croissance et de la capacité d'apprentissage et de mémoire des jeunes rats à une dose ≥10 mg/kg/jour; l'exposition des mères à 10 mg/kg/jour était inférieure à l'exposition humaine à une dose de 180 mg.
L'administration d'acide bempédoïque à des rats mâles et femelles avant l'accouplement et jusqu'au 7e jour de gestation chez les femelles a entraîné des troubles du cycle ovarien, une diminution des corps lutéaux et du nombre d'implantations à une dose ≥30 mg/kg/jour (soit 4 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg); aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles ni sur les paramètres spermatiques n'a été observé à 60 mg/kg/jour (soit 9 fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg).