CompositionPrincipes actifs
Acide bempédoïque et ézétimibe
Excipients
Noyau du comprimé:
lactose monohydraté 75 mg; cellulose microcristalline; carboxyméthylamidon sodique (Type A); hydroxypropylcellulose; stéarate de magnésium; dioxyde de silicium hautement dispersé; dodécylsulfate de sodium; Povidone (K30).
Pelliculage:
Alcool poly(vinylique), talc, dioxyde de titane, carmin d'indigo sur laque d'aluminium (E132), monocaprylocaprate de glycéryle, dodécylsulfate de sodium, bleu brillant FCF laque d'aluminium.
Chaque comprimé pelliculé contient 1,38 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiHypercholestérolémie et dyslipidémie mixte
Nustendi est indiqué en complément d'un régime alimentaire chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte:
·en association avec une statine chez les patients qui n'atteignent pas leurs objectifs de LDL-C sous statine à dose maximale tolérée en plus de l'ézétimibe,
·en monothérapie chez les patients qui sont intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées, et qui n'atteignent pas leurs objectifs de LDL-C avec de l'ézétimibe seule,
·chez les patients déjà traités avec une combinaison d'acide bempédoïque et d'ézétimibe sous forme de comprimés distincts avec ou sans statine.
Maladie cardiovasculaire
Nustendi est indiqué chez l'adulte présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse avérée ou ayant un risque élevé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse pour réduire le risque cardiovasculaire en diminuant le taux de LDL-C, en complément de la correction des autres facteurs de risque:
·chez les patients traités par une statine à la dose maximale tolérée et dont l'hypercholestérolémie n'est pas contrôlée de façon appropriée avec un traitement supplémentaire par ézétimibe, ou
·chez les patients qui sont intolérants aux statines ou chez qui les statines sont contre-indiquées et dont l'hypercholestérolémie est insuffisamment contrôlée avec un traitement par ézétimibe, ou
·chez les patients déjà traités avec une combinaison d'acide bempédoïque et d'ézétimibe sous forme de comprimés séparés.
Pour les résultats des études concernant les effets sur le taux de LDL-C, les événements cardiovasculaires et les populations étudiées, voir la rubrique «Propriétés/Effets».
Posologie/Mode d’emploiPosologie
Posologie usuelle
La dose recommandée de Nustendi est d'un comprimé pelliculé de 180 mg/10 mg une fois par jour.
Ajustements posologiques du fait de la prise de traitements concomitants
Voir la rubrique «Interactions» pour les recommandations posologiques en cas d'administration avec des traitements concomitants.
Traitement concomitant par la simvastatine
Lorsque Nustendi est administré conjointement à la simvastatine, la prise de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour (ou 40 mg par jour chez les patients qui tolèrent 80 mg de simvastatine par jour dans le cadre d'une utilisation au long cours sans signes de toxicité musculaire) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Populations particulières de patients
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant un trouble léger de la fonction hépatique (classe A de Child-Pugh). Le traitement par Nustendi n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh) en raison des effets inconnus d'une exposition accrue à l'ézétimibe (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Les données disponibles sur les patients présentant une insuffisance rénale sévère (définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) sont limitées; en outre, les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous dialyse n'ont pas fait l'objet d'une étude. Chez ces patients, une surveillance supplémentaire des effets indésirables peut être justifiée lorsque Nustendi est utilisé; voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Nustendi chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Les comprimés sont pris indépendamment de la consommation de nourriture. Les comprimés doivent être avalés entiers.
Contre-indications·Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des autres ingrédients mentionnés dans la rubrique «Composition».
·Grossesse et allaitement (voir la rubrique «Grossesse, allaitement»).
·Administration simultanée de doses de simvastatine > 40 mg par jour (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
·Administration concomitante de Nustendi avec une statine chez des patients souffrant d'une maladie hépatique aiguë ou d'une augmentation persistante des transaminases sériques sans cause connue.
En cas d'administration concomitante de Nustendi avec une statine, veuillez vous référer à l'Information professionnelle de la statine.
Mises en garde et précautionsRisque possible de myopathie en cas d'utilisation simultanée avec des statines
L'acide bempédoïque augmente les concentrations plasmatiques des statines (voir la rubrique «Indications»). Les statines provoquent occasionnellement une myopathie. Dans de rares cas, la myopathie peut prendre la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë comme effet secondaire de la myoglobinurie, entraînant le décès. De très rares cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été signalés après la mise sur le marché de l'ézétimibe. La plupart des patients qui ont développé une rhabdomyolyse prenaient une statine en même temps que l'ézétimibe.
Les patients recevant Nustendi comme traitement adjuvant à une statine doivent être surveillés pour détecter les effets secondaires associés à l'utilisation de fortes doses de statine. Tous les patients qui reçoivent Nustendi en plus d'une statine doivent être informés du risque potentiellement accru de myopathie et doivent signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée. Si ces symptômes apparaissent alors qu'un patient est sous traitement par Nustendi et une statine, il faut envisager une dose plus faible de la même statine ou une autre statine ou l'arrêt de Nustendi et l'initiation d'un autre traitement hypolipidémiant avec une surveillance étroite des taux de lipides et des effets secondaires. Si la myopathie est confirmée par un taux de créatine phosphokinase (CPK) > 10 × la limite supérieure de la normale (LSN), arrêter immédiatement Nustendi et toutes les statines que le patient prend simultanément.
Des myosites avec un taux de CPK >10 × LSN ont été signalées dans de rares cas en association avec l'acide bempédoïque et un traitement de fond avec 40 mg de simvastatine. Des doses de simvastatine >40 mg ne doivent pas être utilisées en association avec Nustendi (voir les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
L'utilisation concomitante de Nustendi et de pravastatine à une posologie supérieure à 40 mg par jour doit être évitée (voir la rubrique «Interactions»).
Élévation du taux d'urée dans le sérum
Des cas d'augmentation de la concentration d'acide urique dans le sérum ont été observés. L'acide bempédoïque peut augmenter les taux d'acide urique dans le sérum en raison de l'inhibition de l'OAT2 des tubules rénaux et causer ou exacerber une hyperuricémie et entraîner une aggravation de la goutte chez les patients ayant des antécédents de goutte ou une prédisposition à celle-ci (voir la rubrique«Effets indésirables»). La concentration d'acide urique doit être déterminée régulièrement selon les indications cliniques. Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d'hyperuricémie et le cas échéant être traités avec des médicaments qui diminuent l'urate. Le traitement par Nustendi doit être interrompu si une hyperuricémie se produit en même temps que les symptômes de la goutte.
Augmentation du taux d'enzymes hépatiques
Des augmentations des enzymes hépatiques alanine aminotransférase (ALAT) et aspartate aminotransférase (ASAT) à >3 × LSN associées à l'acide bempédoïque ont été signalées dans des études cliniques. Ces augmentations étaient jusque là asymptomatiques et non associées à des augmentations de la bilirubine à ≥2 × LSN ou à une cholestase et sont revenues au niveau de base avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt de celui-ci. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début du traitement. Le traitement par Nustendi doit être interrompu si une augmentation des transaminases à >3 × LSN persiste (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Troubles de la fonction hépatique
En raison des effets inconnus d'une exposition accrue à l'ézétimibe chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B et C), Nustendi n'est pas recommandé chez ces patients (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Troubles de la fonction rénale
L'expérience avec l'acide bempédoïque chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (définie comme un DFGe < 30 30 ml/min/1,73 m2) est limitée, et l'acide bempédoïque n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Une surveillance supplémentaire des effets secondaires peut être nécessaire chez ces patients lorsque Nustendi est utilisé.
Fibrates
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de l'ézétimibe avec les fibrates n'ont pas été établies. Si une cholélithiase est suspectée chez un patient sous Nustendi et fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et le traitement doit être suspendu (voir les rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»). Une association de Nustendi avec une statine et un fénofibrate n'est pas recommandée tant que cette utilisation n'a pas été étudiée.
Ciclosporine
Un traitement par Nustendi doit être initié avec prudence chez les patients traités par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant Nustendi et la ciclosporine (voir la rubrique «Interactions»).
Anticoagulants
Lorsque Nustendi est ajouté à la warfarine ou à d'autres antagonistes de la vitamine K (tels que Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick et le rapport international normalisé (INR) doivent être contrôlés en conséquence (voir la rubrique «Interactions»).
Autres composants
Nustendi contient du lactose Les patients présentant l'intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé de 180 mg/10 mg (dose quotidienne), c'est-à-dire qu'il est pratiquement «sans sodium».
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Aucune étude pharmacocinétique spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été menée avec Nustendi. Les interactions médicamenteuses qui peuvent se produire avec Nustendi sont les mêmes que celles établies dans les études sur l'acide bempédoïque ou l'ézétimibe.
Effets des différents composants de Nustendi sur d'autres médicaments
Statines
Les interactions pharmacocinétiques entre l'acide bempédoïque 180 mg et la simvastatine 40 mg, l'atorvastatine 80 mg, la pravastatine 80 mg et la rosuvastatine 40 mg ont été étudiées lors d'études cliniques.
Simvastatine: L'utilisation d'une dose unique de 40 mg de simvastatine associée à 180 mg d'acide bempédoïque à l'état d'équilibre a entraîné une multiplication par deux de l'exposition à l'acide simvastatique. Lorsque Nustendi et la simvastatine sont administrés conjointement, la dose de simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour (ou 40 mg par jour chez les patients qui peuvent tolérer 80 mg de simvastatine par jour pour une utilisation à long terme sans signes de toxicité musculaire) (voir les rubriques «Mises en garde et précautions»). Recommandations posologiques de la simvastatine, voir Information professionnelle de la simvastatine
Pravastatine: L'utilisation de la pravastatine 80 mg associée à l'acide bempédoïque 180 mg à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (Area Under the Curve, AUC) et de la concentration plasmatique maximale (Cmax) de la pravastatine de 46% (jusqu'à 1,5 fois) et de 36% (jusqu'à 1,4 fois), respectivement, chez des volontaires sains. L'utilisation de la pravastatine 40 mg associée à l'acide bempédoïque 240 mg à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de l'ASC et de la Cmax de l'acide pravastatique de 99% (jusqu'à 2 fois) ou de 104% (jusqu'à 2 fois). Lorsque Nustendi et la pravastatine sont administrés conjointement, les doses de pravastatine ne doivent pas être supérieures à 40 mg par jour.
Atorvastatine et rosuvastatine: Lors de l'utilisation concomitante d'acide bempédoïque 180 mg, une augmentation de 1,4 à 1,5 fois de l'ASC de l'atorvastatine et de la rosuvastatine (administrées en doses uniques) et/ou de leurs principaux métabolites a été observée. Une augmentation plus importante a été observée lorsque ces statines étaient utilisées en concomitance avec une dose suprathérapeutique de 240 mg d'acide bempédoïque.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée avec l'utilisation concomitante de l'ézétimibe et de l'atorvastatine, de la simvastatine, de la pravastatine, de la lovastatine, de la fluvastatine ou de la rosuvastatine.
Interactions induites par les transporteurs
L'acide bempédoïque et son glucuronide provoquent une faible inhibition de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3 à des concentrations cliniquement pertinentes. L'utilisation concomitante d'acide bempédoïque et de médicaments qui sont des substrats de l'OATP1B1 ou de l'OATP1B3 (c.à-d. bosentan, fimasartan, asunaprévir, glécaprévir, grazoprévir, voxilaprévir et des statines telles que atorvastatine, pravastatine, fluvastatine, pitavastatine, rosuvastatine et simvastatine) peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées de ce médicament.
L'acide bempédoïque inhibe l'OAT2 in vitro, ce qui pourrait être le mécanisme responsable de légères augmentations de la créatinine sérique et de l'acide urique (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'inhibition de l'OAT2 par l'acide bempédoïque peut aussi augmenter potentiellement les concentrations plasmatiques des médicaments qui sont des substrats de l'OAT2. L'acide bempédoïque peut en outre entraîner une faible inhibition de l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.
Anticoagulants
Les études in vitro suggèrent que l'acide bempédoïque n'inhibe ni n'induit le CYP2C9. Comme la warfarine est principalement éliminée par le CYP2C9, sa pharmacocinétique ne devrait pas être affectée par l'acide bempédoïque. Dans une étude portant sur 12 hommes adultes en bonne santé, l'utilisation concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a eu aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine ou sur le temps de prothrombine. Cependant, des augmentations de l'INR après la commercialisation ont été signalées chez des patients sous traitement par la warfarine ou la fluindione qui recevaient également de l'ézétimibe.
Lorsque Nustendi est utilisé avec la warfarine, un autre anticoagulant coumarinique ou la fluindione, l'INR doit être surveillé de manière appropriée (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Contraceptifs oraux
L'acide bempédoïque n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du contraceptif oral noréthistérone/éthinylestradiol (une combinaison de principes actifs qui n'est pas autorisée en Suisse). Dans les études cliniques d'interactions, l'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel. L'effet de l'acide bempédoïque ou de l'ézétimibe sur les autres contraceptifs n'a pas été étudié.
Autres interactions
L'acide bempédoïque n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la metformine.
Dans les études cliniques d'interactions, l'utilisation concomitante de l'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, du glipizide, du tolbutamide ou du midazolam.
Effets des autres médicaments sur les différents composants de Nustendi
Fibrates
La sécurité et l'efficacité de l'utilisation de Nustendi avec les fibrates n'ont pas été établies.
L'utilisation concomitante de fénofibrate ou de gemfibrozil a modérément augmenté les concentrations d'ézétimibe total (jusqu'à environ 1,5 et 1,7 fois, respectivement). Le fénofibrate peut augmenter l'excrétion du cholestérol par la bile, ce qui entraîne une cholélithiase. Dans une étude préclinique sur des chiens, l'ézétimibe a entraîné une augmentation du taux de cholestérol dans la bile (voir la rubrique «Données précliniques»). Un risque lithogène lié à l'utilisation thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.
Si une cholélithiase est suspectée chez un patient sous Nustendi et fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués et un autre traitement hypolipidémiant doit être envisagé (voir les rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»).
Ciclosporine
Dans une étude portant sur huit patients stables à une dose de ciclosporine après une transplantation rénale avec une clairance de la créatinine > 50 ml/min, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a été multipliée par 3,4- (plage de 2,3 à 7,9-), après l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, par rapport à une population témoin saine dans une autre étude (n = 17) prenant de l'ézétimibe seul. Dans une autre étude, un patient ayant subi une transplantation rénale et souffrant d'un dysfonctionnement rénal sévère, qui avait reçu de la ciclosporine et plusieurs autres médicaments, a été 12fois plus exposé à l'ézétimibe total que les témoins n'ayant reçu que l'ézétimibe. Dans une étude croisée en deux phases menée sur 12 volontaires sains, l'utilisation quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une dose unique de 100 mg de ciclosporine le septième jour a entraîné une augmentation moyenne de 15% de l'ASC de la ciclosporine (allant d'une diminution de 10% à une augmentation de 51%) par rapport à une dose unique de 100 mg de ciclosporine seule. Une étude contrôlée de l'effet d'une utilisation concomitante de l'ézétimibe sur l'exposition à la ciclosporine chez les patients après une transplantation rénale n'a pas été réalisée. Un traitement par Nustendi doit être initié avec prudence chez les patients traités par la ciclosporine. Chez les patients recevant Nustendi et la ciclosporine, les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Chélateurs d'acides biliaires (p. ex.colestyramine)
L'utilisation concomitante de la colestyramine a réduit l'ASC moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe plus glucuronide d'ézétimibe) d'environ 55%. Les effets des chélateurs d'acides biliaires tels que la colestyramine sur l'exposition à l'acide bempédoïque n'ont pas été étudiés. Il est probable que les chélateurs d'acides biliaires pourraient réduire la biodisponibilité de l'acide bempédoïque. L'administration concomitante avec l'acide bempédoïque n'est donc pas recommandée.
Interactions médicamenteuses induites par les transporteurs
Les études d'interactions in vitro indiquent que l'acide bempédoïque, ainsi que son métabolite actif et sa forme glucuronidée ne sont pas des substrats de protéines de transport de médicaments typiques, à l'exception du glucuronide de l'acide bempédoïque, qui est un substrat de l'OAT33.
Substrats du cytochrome-P450
Les études d'interaction in vitro indiquent que l'acide bempédoïque et son métabolite actif et formes glucuronidées ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome-P450 et n'interagissent pas avec elles.
Dans les études précliniques, il a été démontré que l'ézétimibe n'induisait pas les enzymes du métabolisme du cytochrome-P450. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par le cytochrome-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4 ou la N-acétyltransférase.
Antiacides
L'utilisation concomitante d'antiacides a diminué le taux d'absorption de l'ézétimibe mais n'a pas affecté la biodisponibilité de l'ézétimibe. Aucune signification clinique n'est attribuée à la diminution du taux d'absorption.
Cimétidine
La cimétidine n'a eu aucun effet sur sa biodisponibilité lorsqu'elle a été utilisée en même temps que l'ézétimibe.
Probénécide
Le probénécide, un inhibiteur de la glucuronoconjugaison, a été étudié pour évaluer l'effet potentiel de ces inhibiteurs sur la pharmacocinétique de l'acide bempédoïque. L'utilisation de 180 mg d'acide bempédoïque à des concentrations de probénécide à l'état d'équilibre a entraîné une augmentation de l'ASC de l'acide bempédoïque à 1,7fois et une augmentation de la Cmax de l'acide bempédoïque à 1,2fois. L'ASC et la Cmax du métabolite actif de l'acide bempédoïque (ESP15228) ont été respectivement multipliées par 1,9 et 1,5-. Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et n'ont aucun impact sur les recommandations posologiques.
Grossesse, allaitementGrossesse
Nustendi est contre-indiqué pendant la grossesse (voir la rubrique «Contre-indications»).
À ce jour, l'expérience de l'utilisation de Nustendi chez les femmes enceintes est inexistante ou seulement très limitée. Les études d'expérimentation animale sur la monothérapie par l'acide bempédoïque ont démontré une toxicité pour la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»).
Comme l'acide bempédoïque diminue la synthèse du cholestérol et éventuellement la synthèse d'autres dérivés du cholestérol nécessaires au développement normal du fœtus, Nustendi peut être nocif pour l'enfant à naître s'il est administré aux femmes enceintes. Nustendi doit être interrompu avant la conception ou immédiatement après que la grossesse est connue (voir la rubrique «Contre-indications»).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement.
Allaitement
En raison des effets nocifs potentiels, les femmes qui prennent Nustendi ne doivent pas allaiter leurs enfants. Nustendi est contre-indiqué pendant la grossesse.
Fertilité
On ne dispose d'aucune donnée sur l'effet de Nustendi sur la fertilité chez l'homme. Aucun effet de Nustendi sur la reproduction ou la fertilité n'est attendu sur la base des études d'expérimentation animale (voir la rubrique «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesNustendi a un effet mineur sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Toutefois, lors de la conduite ou de l'utilisation de machines, il convient de noter que des vertiges ont été signalés avec l'utilisation de Nustendi et de l'ézétimibe (voir la rubrique «Effets indésirables»).
Effets indésirablesRésumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment signalés avec Nustendi étaient l'hyperuricémie (4,7%) et la constipation (4,7%).
Dans les études de phase III contrôlées contre placebo portant sur l'administration d'acide bempédoïque en cas d'hyperlipidémie primaire (N=3'621), davantage de patients sous acide bempédoïque que sous placebo ont abandonné le traitement en raison de crampes musculaires (0,7% contre 0,3%), de diarrhée (0,5% contre <0,1%), de douleurs dans un membre (0,4% contre 0), et de nausées (0,3% contre 0,2%), bien que les différences entre l'acide bempédoïque et le placebo ne soient pas significatives. Dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires menée avec l'acide bempedoïque (n = 13'965), le profil de sécurité concordait avec le profil de sécurité global décrit dans les études de phase III sur l'hyperlipidémie primaire.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables signalés pour Nustendi, pour l'acide bempédoïque et pour l'ézétimibe sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.
Les fréquences sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1'000, < 1/100); rares (≥1/10'000, < 1/1'000), très rares (< 1/10'000) et inconnue (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Effets indésirables de Nustendi
Infections et infestations
Fréquents: Infection des voies respiratoires supérieures, bronchite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Anémie, baisse de l'hémoglobine
Rares: Thrombocytoseb, leucopénieb
Fréquence inconnue: Thrombocytopéniea
Affections du système immunitaire
Fréquence inconnue: Réactions d'hypersensibilité, notamment éruptions cutanées, anaphylaxie et angiœdèmea
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Goutteb, hyperuricémiec, baisse de l'appétit
Troubles psychiatriques
Fréquence inconnue: Dépressiona
Affections du système nerveux
Fréquents: Vertiges, maux de tête
Fréquence inconnue: Paresthésiea
Affections vasculaires
Fréquents: Hypertension
Occasionnels: Bouffées de chaleura
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: Toux
Fréquence inconnue: Dyspnéea
Affections gastro-intestinales
Fréquents: Constipation, diarrhée, douleurs abdominales ou troubles abdominauxd, nausées, sécheresse de la bouche, flatulences, gastrite
Occasionnels: Dyspepsiea, reflux gastro-œsophagiena
Fréquence inconnue: Pancréatitea
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Valeurs augmentées dans le test de la fonction hépatique, augmentation de l'aspartate aminotransférasea, b
Occasionnel: Élévation de l'alanine aminotransférasea, b, augmentation de la gammaglutamyltransférasea
Fréquence inconnue: Hépatitea, cholélithiasea, cholécystitea, ictèrea
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: Prurita
Fréquence inconnue: Érythème polymorphea
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif et osseuses
Fréquents: Dorsalgies, crampes musculaires, myalgie, douleurs des extrémités, arthralgie, CPK augmentée dans le sanga, b
Occasionnel: Cervicalgiesa, faiblesse musculairea, rupture de tendonsb
Fréquence inconnue: Myopathie/rhabdomyolysea, myositea
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Diminution du débit de filtration glomérulaireb, élévation de la créatinine dans le sang
Occasionnels: Élévation de l'urée dans le sang
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Asthénie, fatigue
Occasionnels: Douleurs mammairesa, douleursa, œdème périphériquea
a Effets indésirables observés avec l'ézétimibe
b Effets indésirables observés avec l'acide bempédoïque
c L'hyperuricémie comprend l'hyperuricémie et l'augmentation de l'acide urique.
d Les douleurs abdominales ou malaises abdominaux comprennent les douleurs abdominales, les douleurs de l'épigastre, les douleurs de l'hypocondre et les malaises abdominaux.
Description de certains effets indésirables
Rupture de tendons
L'acide bempédoïque est associé à un risque accru de rupture ou de lésion des tendons. Lors des études cliniques, des ruptures de tendons se sont produites chez 0,2% des patients traités à l'acide bempédoïque, contre 0% des patients recevant un placebo. Les localisations atteintes étaient la coiffe des rotateurs (articulation de l'épaule), le tendon du biceps et le tendon d'Achille. Les ruptures de tendons sont survenues au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement à l'acide bempédoïque. Les ruptures de tendons peuvent se produire plus fréquemment chez les patients de plus de 60 ans, ceux qui prennent des corticostéroïdes ou des fluoroquinolones, ceux qui souffrent d'insuffisance rénale ou ceux qui ont des antécédents de tendinopathies.
Si un patient présente une rupture de tendons, arrêtez Nustendi immédiatement. Si un patient ressent des douleurs, des gonflements ou des inflammations articulaires, envisagez d'arrêter Nustendi. Les patients doivent être invités à se reposer au premier signe de maladie ou de rupture de tendons et à contacter leur médecin s'ils présentent des symptômes de maladie ou de rupture de tendons. Une alternative thérapeutique doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents de maladie tendineuse ou de ruptures de tendons.
Augmentation des taux sériques d'acide urique
Nustendi augmente les taux d'acide urique dans le sérum, probablement en raison de l'inhibition de la sécrétion tubulaire rénale dépendante de l'OAT2- (voir la rubrique «Interactions»). Avec Nustendi, une augmentation moyenne des taux d'acide urique de 35,7 micromol/l (0,6 mg/dl) par rapport aux taux de référence a été observée après 12 semaines. Les augmentations des taux d'acide urique dans le sérum se produisaient généralement au cours des 4 premières semaines de traitement et les valeurs initiales étaient rétablies après l'arrêt du traitement. On ne dispose pas de rapports concernant la goutte pour Nustendi. Dans les études de phase III portant sur l'administration d'acide bempédoïque en cas d'hyperlipidémie primaire, la goutte a été signalée par 1,4% des patients traités par l'acide bempédoïque et par 0,4% des patients sous placebo. Dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires, une augmentation moyenne des taux d'acide urique de 47,6 micromol/l (0,8 mg/dl) par rapport aux valeurs initiales a été observée après 3 mois chez les patients traités par l'acide bempédoïque, et des crises de goutte ont également été signalées plus fréquemment chez les patients traités par l'acide bempédoïque (3,1%) que chez les patients sous placebo (2,1%). Dans les deux groupes de traitement, les patients souffrant de goutte étaient plus susceptibles d'avoir des antécédents de goutte et/ou des taux d'acide urique initiaux supérieurs à la LSN (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Effets sur les taux sériques de créatinine et les taux d'azote uréique sanguin
Nustendi augmente les taux de créatinine sérique et d'azote uréique du sang (BUN). Avec Nustendi, une augmentation moyenne des taux de créatinine sérique de 1,8 micromol/l (0,02 mg/dl) et une augmentation moyenne de l'azote uréique sanguin de 2,7 mg/dl (1,0 mmol/l) par rapport aux taux initiaux ont été observées après 12 semaines. Les augmentations de la créatinine et de l'azote uréique sanguin dans le sérum se produisaient généralement pendant les 4 premières semaines de traitement, après quoi les valeurs restent stables et reviennent aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement. Des augmentations moyennes comparables des taux de créatinine sérique (5,8 micromol/l [0,066 mg/dl]) et d'azote uréique sanguin (0,82 mmol/l [2,3 mg/dl]) ont été observées sous acide bempédoïque dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires.
Les augmentations observées du taux de créatinine dans le sérum peuvent être liées à l'inhibition de la sécrétion tubulaire rénale de créatinine dépendante de l'OAT2 par l'acide bempédoïque (voir la rubrique «Interactions»), qui est une interaction de substrat inhérente au médicament et n'indique pas une aggravation de la fonction rénale. Cet effet doit être pris en compte lors de l'interprétation des valeurs modifiées de la clairance estimée de la créatinine chez les patients traités par Nustendi, en particulier chez les patients souffrant d'affections ou sous traitement avec des médicaments qui nécessitent une surveillance de la clairance estimée de la créatinine.
Enzymes hépatiques élevées
Des augmentations des taux de transaminases hépatiques (ASAT et/ou ALAT) à ≥3× LSN ont été signalées chez 2,4% des patients recevant Nustendi par rapport à aucun patient sous placebo. Dans quatre études études de phase III portant sur l'administration d'acide bempédoïque en cas d'hyperlipidémie primaire, l'incidence des augmentations (≥3× LSN) des taux de transaminases hépatiques (ASAT et/ou ALAT) était de 0,7% chez les patients traités à l'acide bempédoïque et de 0,3% dans le groupe placebo. Dans des études cliniques contrôlées portant sur l'association de l'ézétimibe et d'un traitement par une statine initié de façon concomitante, l'incidence des taux successifs élevés de transaminases hépatiques (≥3× LSN) était de 1,3% chez les patients recevant l'ézétimibe avec une statine et de 0,4% chez les patients recevant une statine seule. Dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires, des augmentations des taux de transaminases hépatiques >3× LSN étaient également plus fréquentes chez les patients traités par l'acide bempédoïque (1,6%) que chez les patients traités par placebo (1,0%). Les taux augmentés des transaminases avec l'acide bempédoïque ou l'ézétimibe étaient généralement asymptomatiques, n'étaient pas associés à des taux élevés de bilirubine ≥2× LSN ou à une cholestase, et revenaient aux valeurs initiales avec la poursuite du traitement ou après l'arrêt du traitement.
Diminution des taux d'hémoglobine
Dans les études de phase III portant sur l'administration d'acide bempédoïque en cas d'hyperlipidémie primaire, une diminution du taux d'hémoglobine par rapport aux valeurs initiales de ≥2 g/dL et en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN) a été observée chez 4,6% des patients du groupe acide bempédoïque et 1,9% des patients du groupe placebo. Des baisses des taux d'hémoglobine supérieures à 5 g/dL et < LIN ont été signalées avec une fréquence similaire par les groupes acide bempédoïque et placebo (0,2% et 0,2%, respectivement). Les baisses du taux d'hémoglobine se sont généralement produites pendant les 4 premières semaines de traitement et sont revenues aux valeurs initiales après l'arrêt du traitement. Parmi les patients dont le taux d'hémoglobine était normal au début de l'étude, 1,4% des patients du groupe Nustendi et 0,4% des patients du groupe placebo ont présenté un taux d'hémoglobine inférieur à la LIN pendant le traitement. Dans les études de phase III portant sur l'hyperlipidémie primaire, une anémie a été signalée par 2,5% des patients traités par l'acide bempédoïque et 1,6% des patients traités par le placebo. Dans l'étude portant sur les résultats cardiovasculaires, des baisses similaires du taux d'hémoglobine ont été observées, et une anémie a également été signalée plus fréquemment chez les patients traités par l'acide bempédoïque (4,7%) que sous placebo (3,9%).
Élévation de la numération plaquettaire
Environ 9,5% des patients sous acide bempédoïque (contre 4,1% sous placebo) ont présenté une ou plusieurs fois une numération plaquettaire de 100 × 109/l ou plus. Ces augmentations du nombre de plaquettes étaient asymptomatiques, n'étaient pas associées à un risque accru d'événements thromboemboliques et ne nécessitaient pas d'intervention médicale.
Diminution de la numération leucocytaire
Environ 8,7% des patients traités par l'acide bempédoïque dont la numération leucocytaire initiale se situait dans la plage normale (contre 6,2% pour le placebo) ont présenté une ou plusieurs fois une numération leucocytaire inférieure à la limite inférieure de la plage normale. Cette diminution du nombre de leucocytes était généralement asymptomatique et ne nécessitait pas d'intervention médicale. Dans les études cliniques, on a observé une légère disparité concernant les infections de la peau et des tissus mous, y compris la cellulite (0,7% contre 0,3%), mais aucun déséquilibre dans les autres infections.
Élévation des taux de créatine kinase
Environ 1,0% des patients sous acide bempédoïque (contre 0,5% sous placebo) ont eu un ou plusieurs résultats de CK 5 fois supérieurs à la normale ou plus élevés, et 0,4% (contre 0,2% sous placebo) ont eu des augmentations de CK de 10 fois ou plus.
Annonce d'effets secondaires présumés
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageNustendi
On ne dispose pas d'expérience clinique sur le surdosage de Nustendi. En cas de surdosage, le patient doit être traité de manière symptomatique et les mesures de soutien nécessaires doivent être prises.
Acide bempédoïque
Lors des études cliniques, des doses allant jusqu'à 240 mg/jour (1,3fois la dose recommandée approuvée) ont été administrées sans signes de toxicité. Dans les études d'expérimentation animale, aucun effet nocif n'a été observé à des expositions allant jusqu'à 14fois l'exposition des patients recevant 180 mg d'acide bempédoïque une fois par jour.
Ézétimibe
Lors des études cliniques, l'administration de 50 mg d'ézétimibe par jour pendant une période allant jusqu'à 14 jours chez 15 sujets sains ou de 40 mg d'ézétimibe par jour pendant une période allant jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire a été généralement bien tolérée. Aucun effet toxique n'a été observé chez les animaux après l'administration de doses orales uniques de 5'000 mg d'ézétimibe/kg chez les rats et les souris et de 3'000 mg d'ézétimibe/kg chez les chiens.
Quelques cas de surdosage d'ézétimibe ont été signalés; dans la plupart des cas, aucun effet indésirable n'est survenu. Les effets indésirables signalés n'étaient pas graves.
Propriétés/EffetsCode ATC
Non encore attribué
Mécanisme d'action
Nustendi contient de l'acide bempédoïque et de l'ézétimibe, deux ingrédients abaissant le taux de LDL-C avec des mécanismes d'action complémentaires. Nustendi réduit les taux élevés de LDL-C par une double inhibition de la synthèse du cholestérol dans le foie et de l'absorption du cholestérol dans l'intestin.
Acide bempédoïque
L'acide bempédoïque est un inhibiteur de l'adénosine triphosphate citrate lyase (ACL) qui abaisse le taux de LDL-C en inhibant la synthèse du cholestérol dans le foie. L'ACL est une enzyme en amont de la 3hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme-A(HMG-CoA)-réductase dans la biosynthèse du cholestérol.. L'acide bempédoïque doit être activé par la coenzyme A (CoA) et converti en ETC-1002-CoA par la Very long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1). L'ACSVL1 est principalement exprimée dans le foie mais pas dans les muscles squelettiques. L'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA entraîne une diminution de la synthèse du cholestérol dans le foie et abaisse les taux de LDL-C dans le sang grâce à une régulation à la hausse des récepteurs du LDL. De plus, l'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA supprime simultanément la biosynthèse des acides gras dans le foie.
Ézétimibe
L'ézétimibe abaisse le taux de cholestérol dans le sang en inhibant l'absorption du cholestérol dans l'intestin grêle. Au niveau moléculaire, l'ézétimibe cible le transporteur de stérols Niemann-Pick-C1-Like-1 (NPC1L1) qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols. L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, ce qui entraîne une diminution du transport du cholestérol de l'intestin vers le foie. Cela entraîne une diminution des réserves de cholestérol dans le foie et une augmentation des récepteurs LDL, qui éliminent le cholestérol du sang. Ce mécanisme particulier complète le mécanisme d'action de l'acide bempédoïque.
Pharmacodynamique
L'administration d'acide bempédoïque et d'ézétimibe, seuls ou en association avec d'autres médicaments modificateurs de lipides, permet de réduire les taux de LDL-C, de cholestérol des lipoprotéines non de haute densité (non HDL-C), d'apolipoprotéine B (apo B), de cholestérol total (CT) et de protéine C réactive de haute sensibilité (hsCRP) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie.
Comme les patients diabétiques présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, des patients atteints de diabète sucré ont été également inclus dans les études cliniques sur l'acide bempédoïque. Des taux d'HbA1c plus faibles ont été observés dans le sous-groupe des patients diabétiques par rapport au placebo (moyenne de 0,2%). Chez les patients non diabétiques, aucune différence n'a été observée dans les taux d'HbA1c entre l'acide bempédoïque et le placebo, et les taux d'hypoglycémie n'ont pas non plus montré de différence.
Électrophysiologie cardiaque
Une étude QT a été réalisée pour l'acide bempédoïque. À une dose de 240 mg (1,3fois la dose recommandée approuvée), l'acide bempédoïque n'entraîne pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
L'effet de l'ézétimibe ou du traitement combiné Nustendi sur l'intervalle QT n'a pas été étudié.
Efficacité clinique
Efficacité et sécurité cliniques dans l'hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte
L'efficacité de Nustendi a été évaluée dans l'étude 1002-053. L'étude était une étude de 12semaines, à quatre bras, multicentrique, randomisée, en double aveugle et à groupes parallèles, chez des patients à haut risque cardiovasculaire et atteints d'hyperlipidémie. Les patients randomisés 2:2:2:1 ont reçu soit Nustendi par voie orale à une dose de 180 mg/10 mg par jour (n = 86), soit de l'acide bempédoïque à 180 mg par jour (n = 88), soit de l'ézétimibe à 10 mg par jour (n = 86), soit un placebo une fois par jour (n = 41) en plus de la dose maximale tolérée du traitement par statine. La majorité des patients ont reçu un traitement de fond modifiant les lipides consistant en une dose maximale tolérée de statine avec ou sans autres traitements modifiant les lipides et présentaient un risque cardiovasculaire élevé ou très élevé. Les patients ont été stratifiés en fonction du risque cardiovasculaire et de l'intensité du traitement par statines au début de l'étude. Les patients recevant 40 mg de simvastatine par jour ou plus étaient exclus de l'étude.
Les caractéristiques démographiques ainsi que les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Globalement, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (fourchette: 30 à 87 ans), 50% étaient âgés de ≥65 ans, 50% étaient des femmes, 81% étaient blancs, 17% étaient noirs, 1% étaient asiatiques et 1% étaient d'autres ethnies. Au moment de la randomisation, 61% des patients sous Nustendi, 69% des patients sous acide bempédoïque, 63% des patients sous ézétimibe et 66% des patients sous placebo recevaient un traitement par statines; 36% des patients sous Nustendi, 35% des patients sous acide bempédoïque, 29% des patients sous ézétimibe et 41% des patients sous placebo recevaient un trainement par statines à fortes doses. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). La plupart des patients (94%) ont participé à la totalité de l'étude.
Nustendi a entraîné une réduction significative des niveaux de LDL-C entre le début de l'étude et la douzième semaine par rapport au placebo (38,0%; IC à 95%: 46,5%, 29,6%; p < 0,001). Les effets de réduction maximale du LDL-C ont été observés dès la semaine 4, et l'efficacité a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
Administration d'acide bempédoïque en association à un traitement de fond par ézétimibe
L'étude 1002-048 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines, portant sur l'hyperlipidémie primaire et visant à évaluer l'efficacité de l'acide bempédoïque par rapport au placebo dans la diminution du taux de LDL-C en cas d'administration concomitante d'ézétimibe chez des patients présentant un taux élevé de LDL-C, des antécédents médicaux d'intolérance aux statines et ne pouvant tolérer une dose plus élevée que la plus faible dose initiale de statine autorisée. L'étude a inclus 269 patients randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit de l'acide bempédoïque (n = 181), soit un placebo (n = 88) comme adjuvant d'un traitement par ézétimibe 10 mg par jour pendant 12 semaines.
Globalement, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (fourchette: 30 à 86 ans), 55% étaient âgés de ≥65 ans, 61% étaient des femmes, 89% étaient blancs, 8% étaient noirs, 2% étaient asiatiques et 1% avait des origines ethniques autres. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Au moment de la randomisation, 33% des patients traités par acide bempédoïque contre 28% des patients sous placebo recevaient un traitement par statine à une dose inférieure ou égale à la dose la plus faible autorisée. L'administration d'acide bempédoïque à des patients qui suivait un traitement de fond par ézétimibe a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre le début de l'étude et la semaine 12 par comparaison à l'association du placebo et de l'ézétimibe (p < 0,001). L'administration d'acide bempédoïque en association à un traitement de fond par ézétimibe a également réduit de manière significative les taux de non-HDL-C, d'apo B et de CT.
Efficacité et sécurité cliniques dans la prévention des événements cardiovasculaires
L'étude 1002-043 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, fondée sur la survenue d'événements, menée chez 13'970 patients adultes présentant une maladie cardiovasculaire (MCV) athéroscléreuse avérée (70%) ou ayant un risque élevé de MCV athéroscléreuse (30%). Les patients présentant une MCV avérée avaient des antécédents documentés de maladie coronarienne, d'artériopathie oblitérante périphérique symptomatique et/ou d'athérosclérose cérébrovasculaire. Les patients ne présentant pas de MCV avérée étaient considérés comme ayant un risque élevé de MCV si au moins l'un des critères suivants était rempli: (1) diabète (de type 1 ou de type 2) chez les femmes âgées de plus de 65 ans ou chez les hommes âgés de plus de 60 ans, ou (2) score de risque de Reynolds >30% ou score de risque SCORE >7,5% sur 10 ans, ou (3) score calcique coronaire >400 unités Agatston à tout moment dans le passé. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit l'acide bempédoïque 180 mg par jour (n = 6'992), soit le placebo (n = 6'978) seul ou en plus d'autres traitements de fond hypolipidémiants qui pouvaient comprendre des statines à très faibles doses. Au total, plus de 95% des patients ont été suivis jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'au décès et moins de 1% des patients ont été perdus de vue (Lost-to-Follow-up). La durée médiane de suivi était de 3,4 ans.
L'âge moyen au début de l'étude était de 65,5 ans, 48% des participants étaient des femmes et 91% étaient blancs. Les caractéristiques initiales supplémentaires sélectionnées étaient les suivantes: hypertension (85%), diabète (46%), pré-diabète (42%), tabagisme actuel (22%), DFGe <60 ml/min/1,73 m2 (21%) et indice de masse corporelle moyen de 29,9 kg/m2. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Au début de l'étude, 41% des patients recevaient au moins un traitement modificateur de lipides, dont l'ézétimibe (12%) et des statines à très faibles doses (23%).
Par rapport au placebo, l'acide bempédoïque a réduit significativement de 13% le risque d'événements indésirables cardiovasculaires graves du critère principal composite (MACE-4), comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal ou la revascularisation coronaire (hazard ratio: 0,87; IC à 95%: 0,79; 0,96; p = 0,0037). Par ailleurs, le risque d'événements du principal critère secondaire composite MACE-3 (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal) a été réduit significativement de 15% par rapport au placebo (hazard ratio: 0,85; IC à 95%: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Les résultats pour le critère principal composite concordaient généralement dans les sous-groupes prédéfinis (âge à l'inclusion dans l'étude, race, origine ethnique, sexe, catégorie LDL-C, traitement par une statine, traitement par ézétimibe et présence d'un diabète). L'effet du traitement par acide bempédoïque sur les composantes individuelles du critère d'évaluation principal comprenait notamment une réduction de 27% du risque d'infarctus du myocarde non fatal et de 19% du risque de revascularisation coronaire en comparaison avec le placebo. Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative par rapport au placebo dans la réduction des accidents vasculaires cérébraux non fatals et du risque de décès de cause cardiovasculaire.
De plus, la différence entre l'acide bempédoïque et le placebo dans le pourcentage moyen de variation des taux de LDL-C entre le début de l'étude et le mois 6 était de -20% (IC à 95%: -21%, -19%).
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Swissmedic a accordé à Nustendi une dérogation à l'obligation de présenter les résultats d'études menées dans toutes les tranches d'âge pédiatriques pour le traitement de l'hypercholestérolémie (voir la rubrique «Posologie/Utilisation» pour des informations sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents).
PharmacocinétiqueAbsorption
Nustendi
La biodisponibilité des comprimés de Nustendi était similaire à celle observée lorsque les deux médicaments étaient administrés ensemble sous forme de comprimés séparés. Les valeurs de la Cmax de l'acide bempédoïque et de son métabolite actif (ESP15228) étaient similaires entre les formes d'administration, mais la Cmax de l'ézétimibe-glucuronide et de l'ézétimibe était d'environ 13% et 22% inférieure, respectivement, lorsque Nustendi était administré, que lorsque les comprimés séparés étaient administrés ensemble. Étant donné que le niveau de l'exposition totale à l'ézétimibe glucuronidé et à l'ézétimibe est similaire (selon l'ASC), une diminution de 22% de la Cmax ne devrait pas être cliniquement significative.
Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque l'ézétimibe était utilisé conjointement avec l'acide bempédoïque. L'ASC et la Cmax de l'ézétimibe total (ézétimibe et sa forme glucuronidée) et de l'ézétimibe-glucuronide ont augmenté d'un facteur de 1,6 et 1,8, respectivement, lorsqu'une dose unique d'ézétimibe a été prise avec de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre. Cette augmentation est probablement due à l'inhibition de l'OATP1B1 par l'acide bempédoïque, entraînant une diminution de l'absorption hépatique et donc une diminution de l'élimination de l'ézétimibe- glucuronide. Les augmentations de l'ASC et de la Cmax de l'ézétimibe étaient inférieures à 20%.
Acide bempédoïque
Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'acide bempédoïque atteint des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) après un délai médian de 3,5 heures lorsqu'il est administré par voie orale sous forme de comprimés de 180 mg. Les paramètres pharmacocinétiques de l'acide bempédoïque sont présentés sous forme de valeurs moyennes (écart-type [SD]), sauf indication contraire. L'acide bempédoïque est un promédicament qui est activé intracellulairement par l'ACSVL1 pour former l'ETC-1002-CoA. Après plusieurs doses chez des patients atteints d'hypercholestérolémie, la Cmax et l'ASC de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre étaient respectivement de 24,8 (6,9) microgrammes/ml et de 348 (120) microgrammes h/ml. La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque à l'état d'équilibre était linéaire dans la plage de 120 mg à 220 mg. Après l'administration répétée de la dose recommandée, il n'y a eu aucune modification de la pharmacocinétique de l'acide bempédoïque en fonction du temps, et l'état d'équilibre de l'acide bempédoïque a été atteint au bout de 7 jours. Le taux moyen d'accumulation de l'acide bempédoïque était d'environ 2,3.
Ézétimibe
Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et largement conjugué à un phénol-glucuronide pharmacologiquement actif (ézétimibe-glucuronide). La Cmax moyenne est atteinte après 1-2 heures pour l'ézétimibe-glucuronide et après 4-12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses adaptées à l'injection. L'ézétimibe est soumis à un important recyclage entéro-hépatique.
Influence de l'alimentation
Après avoir utilisé Nustendi avec un petit déjeuner riche en graisses et en calories chez des sujets sains, l'ASC pour l'acide bempédoïque et l'ézétimibe était comparable à l'état de jeûne. Par rapport à l'état de jeûne, l'ingestion de nourriture a réduit la Cmax de l'acide bempédoïque et de l'ézétimibe de 30% et 12%, respectivement, et a réduit l'ASC et la Cmax de l'ézétimibe-glucuronide de 12% et 42%, respectivement. Ces effets de l'alimentation ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs.
Distribution
Acide bempédoïque
Le volume apparent de distribution (V/F) de l'acide bempédoïque était de 18 L. L'acide bempédoïque était lié à 99,3% aux protéines plasmatiques, la forme glucuronidée était liée à 98,8% et le métabolite actif ESP15228 à 99,2%. L'acide bempédoïque ne passe pas dans les cellules sanguines.
Ézétimibe
L'ézétimibe est lié à 99,7% aux protéines plasmatiques chez l'homme, et l'ézétimibe-glucuronide est lié à 88-92%.
Métabolisme
Acide bempédoïque
La principale voie d'élimination de l'acide bempédoïque est la métabolisation en acylglucuronide. De plus, l'acide bempédoïque est converti de manière réversible en un métabolite actif (ESP15228) par une aldo-céto réductase. Le rapport moyen de l'ASC du métabolite ESP15228 à la substance mère dans le plasma après l'administration de doses répétées était de 18% et est resté constant par la suite. L'acide bempédoïque et l'ESP15228 sont tous deux convertis in vitro en conjugués glucuronides inactifs par l'UGT2B7. L'acide bempédoïque, ESP15228 et leurs formes conjuguées ont été détectés dans le plasma, l'acide bempédoïque étant responsable de la plus grande proportion (46%) de l'ASC0-48h tandis que son glucuronide représentait la deuxième plus grande proportion (30%). L'ESP15228 et son glucuronide contribuent respectivement à 10% et 11% de l'ASC0-48h plasmatique.
La Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre du métabolite également actif (ESP15228) de l'acide bempédoïque chez les patients atteints d'hypercholestérolémie étaient respectivement de 3,0 (1,4) microgrammes/mL et de 54,1 (26,4) microgrammes∙h/mL. L'ESP15228 a probablement eu une contribution mineure à l'activité clinique globale de l'acide bempédoïque sur la base de l'exposition systémique et de ses propriétés pharmacocinétiques.
Ézétimibe
L'ézétimibe est métabolisé principalement dans l'intestin grêle et le foie par glucuronoconjugaison (une réaction de phase II) et est ensuite excrété dans la bile. Un métabolisme oxydatif minime (une réaction de phase I) a été observé chez toutes les espèces étudiées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont les principaux composés détectés dans le plasma, l'ézétimibe représentant environ 10-20% et l'ézétimibe-glucuronide environ 80-90% de la concentration totale du médicament dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont lentement éliminés du plasma, suggérant un cycle entérohépatique significatif.
Élimination
Acide bempédoïque
La clairance à l'état d'équilibre (CL/F) de l'acide bempédoïque, déterminée par une analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'hypercholestérolémie, était de 12,1 ml/min après une administration quotidienne unique; la clairance rénale de l'acide bempédoïque inchangé représentait moins de 2% de la clairance totale. La demi-vie moyenne (SD) de l'acide bempédoïque chez l'homme à l'état d'équilibre était de 19 (10) heures.
Après administration orale d'une dose unique de 240 mg d'acide bempédoïque (1,3 fois la dose recommandée approuvée), 62,1% de la dose totale (acide bempédoïque et ses métabolites) ont été récupérés dans l'urine, principalement sous forme de conjugué acyl glucuronide d'acide bempédoïque, et 25,4% ont été récupérés dans les fèces. Au total, moins de 5% de la dose administrée ont été excrétés sous forme d'acide bempédoïque inchangé dans les fèces et l'urine.
Ézétimibe
Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 20 mg de 14C-ézétimibe à des volontaires, environ 93% de la radioactivité totale se retrouvent dans le plasma sous forme d'ézétimibe total (ézétimibe et ézétimibe-glucuronide). Sur une période d'observation de 10 jours, environ 78% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les fèces et 11% dans les urines. Aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma au bout de 48 heures. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glucuronide est d'environ 22 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Acide bempédoïque
La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque et de son métabolite (ESP15228) a été étudiée chez des patients présentant une fonction hépatique normale ou un dysfonctionnement hépatique léger ou modéré (Child-Pugh A ou B) après administration d'une dose unique (n = 8/groupe). Par rapport aux patients dont la fonction hépatique est normale, la Cmax et l'ASC moyennes de l'acide bempédoïque ont diminué de 11% et 22%, respectivement, chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et de 14% et 16%, respectivement, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Cela ne devrait pas entraîner une diminution de l'efficacité. L'acide bempédoïque n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Ézétimibe
Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total était environ 1,7fois supérieure à celle des sujets sains. Dans une étude de 14jours à doses multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total au jour 1 et au jour 14 était environ. 4fois supérieure à celle des sujets sains.
Troubles de la fonction rénale
Acide bempédoïque
La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque a été évaluée dans le cadre d'une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les données regroupées de tous les essais cliniques (n = 2'261) pour évaluer les effets de la fonction rénale sur l'ASC à l'état d'équilibre de l'acide bempédoïque et dans une étude pharmacocinétique à dose unique chez des sujets présentant différents degrés de fonction rénale. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, les expositions moyennes à l'acide bempédoïque étaient 1,4 fois plus élevées chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (90%-PI: 1,3, 1,4) et 1,9 fois (90-%-PI: 1,7, 2,0) plus élevées (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
On ne dispose que d'informations limitées sur les patients atteints d'insuffisance rénale sévère; dans une étude à dose unique, l'ASC de l'acide bempédoïque a été multipliée par 2,4 chez les patients (n = 5) atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les études cliniques sur Nustendi n'ont pas inclus de patients en insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Ézétimibe
Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez des patients atteints d'une maladie rénale grave (n = 8; clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min/1,73 m2), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total a été multipliée d'environ 1,5fois par rapport à celle des sujets sains (n = 9). Aucune signification clinique n'est attribuée à ce résultat. Un autre patient de cette étude (après une transplantation rénale sous traitement médicamenteux multiple, dont la ciclosporine) a eu une exposition 12fois plus élevée à l'ézétimibe total.
Âge, poids, sexe, origine ethnique
Acide bempédoïque
La pharmacocinétique de l'acide bempédoïque n'était pas influencée par l'âge, le sexe ou l'origine ethnique. Le poids corporel était une covariable statistiquement significative. Le quartile inférieur du poids corporel (<73 kg) était associé à une exposition environ 30% plus élevée. L'exposition accrue n'était pas cliniquement significative et aucun ajustement de la dose en fonction du poids n'est recommandé.
Ézétimibe
Patients âgés: Dans une étude avec administration unique de 10 mg d'ézétimibe par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total étaient environ 2fois plus élevées chez les sujets âgés (≥65 ans) en bonne santé que chez les sujets jeunes. La baisse du LDL-C et les profils de sécurité sont comparables chez les sujets âgés et jeunes traités par l'ézétimibe.
Sexe: Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont légèrement plus élevées chez les femmes (environ 20%) que chez les hommes. Avec le traitement par l'ézétimibe, la réduction du LDL-C et le profil de sécurité sont comparables chez les hommes et les femmes.
Données précliniquesNustendi
L'administration conjointe d'acide bempédoïque et de doses d'ézétimibe à des rats à des expositions systémiques totales > 50 fois supérieures aux expositions cliniques humaines n'a pas modifié le profil toxicologique de l'acide bempédoïque ou de l'ézétimibe. L'acide bempédoïque en association avec l'ézétimibe n'a entraîné aucun changement dans les effets de l'acide bempédoïque ou de l'ézétimibe sur le profil de développement embryo-fœtal.
Acide bempédoïque
Toxicité en cas d'administration répétée
Dans les études à doses répétées, la mortalité apparaissait au cours des 2 premières semaines de traitement chez les rats à des expositions ≥9fois et chez les singes à des expositions ≥15fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. En quelques heures après l'administration de la dose, les concentrations de glucose dans le sang diminuaient fortement, ce qui précédait les effets toxiques à fortes doses et était mortel en l'absence de traitement. Une augmentation du poids du foie et une hypertrophie hépatocellulaire ont été observées chez les rats, qui était partiellement réversible après 1mois de récupération à ≥30 mg/kg/jour ou 4fois l'exposition humaine à une dose de 180 mg. Chez les animaux, des modifications réversibles et sans gravité des valeurs de laboratoire reflétant ces effets sur le foie, ainsi qu'une diminution des taux d'érythrocytes, d'azote uréique, de créatinine et des paramètres de coagulation, ont été observées à des doses inférieures au seuil de mortalité. La NOAEL pour une réponse adverse dans les études à long terme était de 10 mg/kg/jour chez le rat et de 60 mg/kg/jour chez le singe, ce qui correspond à une exposition inférieure et 15fois supérieure à l'exposition humaine, respectivement, à une dose de 180 mg.
Mutagénicité
Aucun potentiel mutagène ou clastogène de l'acide bempédoïque n'a été observé dans la série de tests de génotoxicité standard.
Carcinogénicité
Dans les études sur le potentiel cancérogène à vie chez les rongeurs, l'acide bempédoïque a augmenté l'incidence des tumeurs hépatocellulaires et des carcinomes folliculaires de la thyroïde chez les rats mâles et des tumeurs hépatocellulaires chez les souris mâles. Comme il s'agit de tumeurs fréquemment observées dans les études sur la durée de vie totale des rongeurs et que le mécanisme de la tumorigenèse a pour conséquence l'activation des PPAR-alpha spécifiques aux rongeurs, on ne pense pas que ces tumeurs présentent un risque pour l'homme.
Toxicité sur la reproduction
L'acide bempédoïque n'était pas tératogène ni toxique pour les embryons ou les fœtus chez les lapines gravides à des doses allant jusqu'à 80 mg/kg/jour ou 12fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Des rates gestantes recevant de l'acide bempédoïque pendant l'organogenèse à une dose de 10, 30 ou 60 mg/kg/jour ont vu le nombre de fœtus viables diminuer à ≥30 mg/kg/jour ou 4fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg, et les poids des fœtus étaient diminués. Une incidence accrue des anomalies du squelette fœtal (omoplate et côtes courbés) a été observée à toutes les doses, à des expositions inférieures à l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg. Dans une étude du développement prénatal et postnatal, des rates gravides recevant de l'acide bempédoïque à une dose de 5, 10, 20 ou 30 mg/kg/jour pendant la gestation et la lactation ont montré des effets néfastes sur la mère à ≥20 mg/kg/jour et des réductions dans le nombre et la survie des jeunes vivants, la croissance, l'apprentissage et la mémoire des jeunes à ≥10 mg/kg/jour; l'exposition des mères à 10 mg/kg/jour était inférieure à l'exposition chez l'homme à 180 mg.
L'administration d'acide bempédoïque à des rats mâles et femelles avant l'accouplement jusqu'au septième jour de la gestation chez les rats femelles provoquait a ≥30 mg/kg/jour (4fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg) des irrégularités menstruelles, un nombre réduit de corps jaunes et d'implantations, à 60 mg/kg/jour (9fois l'exposition systémique chez l'homme à une dose de 180 mg) mais pas d'effets sur la fertilité masculine ou féminine ou sur les paramètres du sperme.
Ézétimibe
Toxicité en cas d'administration répétée
Aucun organe cible pour les effets toxiques n'a été identifié dans les études de toxicité chronique de l'ézétimibe chez les animaux. Chez les chiens, après 4semaines de traitement à l'ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésicale a été multipliée par 2,5 à 3,5-. Cependant, dans une étude menée sur des chiens pendant un an, aucune augmentation de l'incidence de la cholélithiase ou d'autres effets hépatobiliaires n'a été observée à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour. La signification de ces données pour l'homme est inconnue. Un risque lithogène lié à l'utilisation thérapeutique de l'ézétimibe ne peut être exclu.
Dans les études sur l'utilisation conjointe de l'ézétimibe et des statines, des effets essentiellement toxiques typiques du traitement par les statines ont été observés. Certains effets toxiques étaient plus prononcés qu'en cas de monothérapie avec des statines. Cela est attribué aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques lors du traitement combinée. De telles interactions n'ont pas eu lieu lors des études cliniques. Des myopathies ne sont apparues chez les rats que lors d'une exposition à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique humaine (environ 20fois la valeur de l'ASC pour les statines et 500 à 2'000fois la valeur de l'ASC pour les métabolites actifs).
Mutagénicité
Dans une série de tests in vivo et in vitro, l'ézétimibe, seul ou associé à des statines, n'a montré aucun potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Les études de cancérogénicité à long terme sur l'ézétimibe ont été négatives.
Toxicité sur la reproduction
L'ézétimibe n'a pas affecté la fertilité des rats mâles ou femelles, et ne s'est pas révélé tératogène chez les rats ou les lapins. En outre, il n'a pas affecté le développement prénatal ou postnatal. L'ézétimibe passait dans le placenta chez les rates et les lapines gravides avec une administration répétée de 1'000 mg/kg/jour. L'administration concomitante d'ézétimibe et de statines n'était pas tératogène chez le rat. Un petit nombre de malformations du squelette (formation de blocs de vertèbres au niveau des vertèbres thoraciques et caudales, réduction du nombre de vertèbres caudales) ont été observées chez des lapines gravides. La co-administration de l'ézétimibe et de la lovastatine a entraîné des effets embryo-létaux.
Remarques particulièresIncompatibilités
Aucune étude de compatibilité n'ayant été réalisée, le médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité. Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation67586 (Swissmedic).
PrésentationBoites de 28 et 98 comprimés pelliculés. [B]
Titulaire de l’autorisationDaiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurich.
Mise à jour de l’informationNovembre 2024
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