Propriétés/Effets

Code ATC
C10BA10
Mécanisme d'action
Nustendi contient de l'acide bempédoïque et de l'ézétimibe, deux ingrédients abaissant le taux de LDL-C avec des mécanismes d'action complémentaires. Nustendi réduit les taux élevés de LDL-C par une double inhibition de la synthèse du cholestérol dans le foie et de l'absorption du cholestérol dans l'intestin.
Acide bempédoïque
L'acide bempédoïque est un inhibiteur de l'adénosine triphosphate citrate lyase (ACL) qui abaisse le taux de LDL-C en inhibant la synthèse du cholestérol dans le foie. L'ACL est une enzyme en amont de la 3hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme-A(HMG-CoA)-réductase dans la biosynthèse du cholestérol.. L'acide bempédoïque doit être activé par la coenzyme A (CoA) et converti en ETC-1002-CoA par la Very long-chain acyl-CoA synthetase 1 (ACSVL1). L'ACSVL1 est principalement exprimée dans le foie mais pas dans les muscles squelettiques. L'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA entraîne une diminution de la synthèse du cholestérol dans le foie et abaisse les taux de LDL-C dans le sang grâce à une régulation à la hausse des récepteurs du LDL. De plus, l'inhibition de l'ACL par l'ETC-1002-CoA supprime simultanément la biosynthèse des acides gras dans le foie.
Ézétimibe
L'ézétimibe abaisse le taux de cholestérol dans le sang en inhibant l'absorption du cholestérol dans l'intestin grêle. Au niveau moléculaire, l'ézétimibe cible le transporteur de stérols Niemann-Pick-C1-Like-1 (NPC1L1) qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols. L'ézétimibe se dépose sur la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, ce qui entraîne une diminution du transport du cholestérol de l'intestin vers le foie. Cela entraîne une diminution des réserves de cholestérol dans le foie et une augmentation des récepteurs LDL, qui éliminent le cholestérol du sang. Ce mécanisme particulier complète le mécanisme d'action de l'acide bempédoïque.
Pharmacodynamique
L'administration d'acide bempédoïque et d'ézétimibe, seuls ou en association avec d'autres médicaments modificateurs de lipides, permet de réduire les taux de LDL-C, de cholestérol des lipoprotéines non de haute densité (non HDL-C), d'apolipoprotéine B (apo B), de cholestérol total (CT) et de protéine C réactive de haute sensibilité (hsCRP) chez les patients atteints d'hypercholestérolémie.
Comme les patients diabétiques présentent un risque accru de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse, des patients atteints de diabète sucré ont été également inclus dans les études cliniques sur l'acide bempédoïque. Des taux d'HbA1c plus faibles ont été observés dans le sous-groupe des patients diabétiques par rapport au placebo (moyenne de 0,2%). Chez les patients non diabétiques, aucune différence n'a été observée dans les taux d'HbA1c entre l'acide bempédoïque et le placebo, et les taux d'hypoglycémie n'ont pas non plus montré de différence.
Électrophysiologie cardiaque
Une étude QT a été réalisée pour l'acide bempédoïque. À une dose de 240 mg (1,3fois la dose recommandée approuvée), l'acide bempédoïque n'entraîne pas d'allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT.
L'effet de l'ézétimibe ou du traitement combiné Nustendi sur l'intervalle QT n'a pas été étudié.
Efficacité clinique
Efficacité et sécurité cliniques dans l'hypercholestérolémie primaire et la dyslipidémie mixte
L'efficacité de Nustendi a été évaluée dans l'étude 1002-053. L'étude était une étude de 12semaines, à quatre bras, multicentrique, randomisée, en double aveugle et à groupes parallèles, chez des patients à haut risque cardiovasculaire et atteints d'hyperlipidémie. Les patients randomisés 2:2:2:1 ont reçu soit Nustendi par voie orale à une dose de 180 mg/10 mg par jour (n = 86), soit de l'acide bempédoïque à 180 mg par jour (n = 88), soit de l'ézétimibe à 10 mg par jour (n = 86), soit un placebo une fois par jour (n = 41) en plus de la dose maximale tolérée du traitement par statine. La majorité des patients ont reçu un traitement de fond modifiant les lipides consistant en une dose maximale tolérée de statine avec ou sans autres traitements modifiant les lipides et présentaient un risque cardiovasculaire élevé ou très élevé. Les patients ont été stratifiés en fonction du risque cardiovasculaire et de l'intensité du traitement par statines au début de l'étude. Les patients recevant 40 mg de simvastatine par jour ou plus étaient exclus de l'étude.
Les caractéristiques démographiques ainsi que les caractéristiques de la maladie au début de l'étude étaient équilibrées entre les groupes de traitement. Globalement, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (fourchette: 30 à 87 ans), 50% étaient âgés de ≥65 ans, 50% étaient des femmes, 81% étaient blancs, 17% étaient noirs, 1% étaient asiatiques et 1% étaient d'autres ethnies. Au moment de la randomisation, 61% des patients sous Nustendi, 69% des patients sous acide bempédoïque, 63% des patients sous ézétimibe et 66% des patients sous placebo recevaient un traitement par statines; 36% des patients sous Nustendi, 35% des patients sous acide bempédoïque, 29% des patients sous ézétimibe et 41% des patients sous placebo recevaient un trainement par statines à fortes doses. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,9 mmol/l (149,7 mg/dl). La plupart des patients (94%) ont participé à la totalité de l'étude.
Nustendi a entraîné une réduction significative des niveaux de LDL-C entre le début de l'étude et la douzième semaine par rapport au placebo (38,0%; IC à 95%: 46,5%, 29,6%; p < 0,001). Les effets de réduction maximale du LDL-C ont été observés dès la semaine 4, et l'efficacité a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
Administration d'acide bempédoïque en association à un traitement de fond par ézétimibe
L'étude 1002-048 était une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 12 semaines, portant sur l'hyperlipidémie primaire et visant à évaluer l'efficacité de l'acide bempédoïque par rapport au placebo dans la diminution du taux de LDL-C en cas d'administration concomitante d'ézétimibe chez des patients présentant un taux élevé de LDL-C, des antécédents médicaux d'intolérance aux statines et ne pouvant tolérer une dose plus élevée que la plus faible dose initiale de statine autorisée. L'étude a inclus 269 patients randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit de l'acide bempédoïque (n = 181), soit un placebo (n = 88) comme adjuvant d'un traitement par ézétimibe 10 mg par jour pendant 12 semaines.
Globalement, l'âge moyen au début de l'étude était de 64 ans (fourchette: 30 à 86 ans), 55% étaient âgés de ≥65 ans, 61% étaient des femmes, 89% étaient blancs, 8% étaient noirs, 2% étaient asiatiques et 1% avait des origines ethniques autres. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). Au moment de la randomisation, 33% des patients traités par acide bempédoïque contre 28% des patients sous placebo recevaient un traitement par statine à une dose inférieure ou égale à la dose la plus faible autorisée. L'administration d'acide bempédoïque à des patients qui suivait un traitement de fond par ézétimibe a réduit de manière significative le taux de LDL-C entre le début de l'étude et la semaine 12 par comparaison à l'association du placebo et de l'ézétimibe (p < 0,001). L'administration d'acide bempédoïque en association à un traitement de fond par ézétimibe a également réduit de manière significative les taux de non-HDL-C, d'apo B et de CT.
Efficacité et sécurité cliniques dans la prévention des événements cardiovasculaires
L'étude 1002-043 était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, fondée sur la survenue d'événements, menée chez 13'970 patients adultes présentant une maladie cardiovasculaire (MCV) athéroscléreuse avérée (70%) ou ayant un risque élevé de MCV athéroscléreuse (30%). Les patients présentant une MCV avérée avaient des antécédents documentés de maladie coronarienne, d'artériopathie oblitérante périphérique symptomatique et/ou d'athérosclérose cérébrovasculaire. Les patients ne présentant pas de MCV avérée étaient considérés comme ayant un risque élevé de MCV si au moins l'un des critères suivants était rempli: (1) diabète (de type 1 ou de type 2) chez les femmes âgées de plus de 65 ans ou chez les hommes âgés de plus de 60 ans, ou (2) score de risque de Reynolds >30% ou score de risque SCORE >7,5% sur 10 ans, ou (3) score calcique coronaire >400 unités Agatston à tout moment dans le passé. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit l'acide bempédoïque 180 mg par jour (n = 6'992), soit le placebo (n = 6'978) seul ou en plus d'autres traitements de fond hypolipidémiants qui pouvaient comprendre des statines à très faibles doses. Au total, plus de 95% des patients ont été suivis jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'au décès et moins de 1% des patients ont été perdus de vue (Lost-to-Follow-up). La durée médiane de suivi était de 3,4 ans.
L'âge moyen au début de l'étude était de 65,5 ans, 48% des participants étaient des femmes et 91% étaient blancs. Les caractéristiques initiales supplémentaires sélectionnées étaient les suivantes: hypertension (85%), diabète (46%), pré-diabète (42%), tabagisme actuel (22%), DFGe <60 ml/min/1,73 m2 (21%) et indice de masse corporelle moyen de 29,9 kg/m2. Le taux moyen initial de LDL-C était de 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Au début de l'étude, 41% des patients recevaient au moins un traitement modificateur de lipides, dont l'ézétimibe (12%) et des statines à très faibles doses (23%).
Par rapport au placebo, l'acide bempédoïque a réduit significativement de 13% le risque d'événements indésirables cardiovasculaires graves du critère principal composite (MACE-4), comprenant le décès de cause cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal, l'accident vasculaire cérébral non fatal ou la revascularisation coronaire (hazard ratio: 0,87; IC à 95%: 0,79; 0,96; p = 0,0037). Par ailleurs, le risque d'événements du principal critère secondaire composite MACE-3 (décès de cause cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal) a été réduit significativement de 15% par rapport au placebo (hazard ratio: 0,85; IC à 95%: 0,76, 0,96; p = 0,0058). Les résultats pour le critère principal composite concordaient généralement dans les sous-groupes prédéfinis (âge à l'inclusion dans l'étude, race, origine ethnique, sexe, catégorie LDL-C, traitement par une statine, traitement par ézétimibe et présence d'un diabète). L'effet du traitement par acide bempédoïque sur les composantes individuelles du critère d'évaluation principal comprenait notamment une réduction de 27% du risque d'infarctus du myocarde non fatal et de 19% du risque de revascularisation coronaire en comparaison avec le placebo. Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative par rapport au placebo dans la réduction des accidents vasculaires cérébraux non fatals et du risque de décès de cause cardiovasculaire.
De plus, la différence entre l'acide bempédoïque et le placebo dans le pourcentage moyen de variation des taux de LDL-C entre le début de l'étude et le mois 6 était de -20% (IC à 95%: -21%, -19%).
Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
Swissmedic a accordé à Nustendi une dérogation à l'obligation de présenter les résultats d'études menées dans toutes les tranches d'âge pédiatriques pour le traitement de l'hypercholestérolémie (voir la rubrique «Posologie/Utilisation» pour des informations sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents).