CompositionPrincipes actifs
Atomoxetini hydrochloridum.
Excipients
Contenu de la gélule:
amidon de maïs, amidon prégélatinisé, diméticone, carboxyméthylamidon sodique (type A).
Gélule: gélatine, couleur.
Encre: Gomme laque, propylèneglycol, solution concentrée d' ammoniaque, oxyde de fer (E172), hydroxyde de potassium.
1 gélule blanche à 10 mg, marquée „A910“, contient le colorant Titanii dioxidum (E171), et un maximum de 0.25 mg de sodium.
1 gélule couleur or et blanche à 18 mg, marquée „A918“, contient les colorants Titanii dioxidum (E171) et Ferri oxidum flavum (E172), et un maximum de 0.45 mg de sodium.
1 gélule bleue et blanche à 25 mg, marquée „A925“, contient les colorants Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum nigrum (E172) et Indigotinum (E132), et un maximum de 0.63 mg de sodium.
1 gélule bleue à 40 mg, marquée „A940“, contient les colorants Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum nigrum (E172) et Indigotinum (E132), et un maximum de 1.01 mg de sodium.
1 gélule bleue et couleur or à 60 mg, marquée «A960» contient les colorants Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum nigrum (E172) et Indigotinum (E132), et un maximum de 1.01 mg de sodium.
1 gélule brune et blanche à 80 mg, marquée „A980“, contient les colorants Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172) et Ferri oxidum rubrum (E172), et un maximum de 1.34 mg de sodium.
1 gélule brune à 100 mg, marquée „A900“, contient les colorants Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172) et Ferri oxidum rubrum (E172) et un maximum de 1.68 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiAtomoxetin-Mepha est indiqué dans le traitement du Trouble du Déficit de l'Attention/Hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 ans et plus et chez les adolescents dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale.
Il est également indiqué, dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale, chez les adultes jusqu'à l'âge de 50 ans souffrant d'un TDAH présent depuis l'enfance, pour lesquels un traitement avec des stimulants tels que des médicaments à base de méthylphénidate n'entre pas en ligne de compte en raison de maladies psychiatriques ou de toxicomanies associées, ou qui n'ont pas suffisamment répondu à des médicaments à base de méthylphénidate (médicament de seconde intention).
Le traitement ne doit être instauré que par des médecins spécialisés dans les troubles du comportement des enfants et adolescents ou des adultes et il doit être également placé sous la surveillance de ces médecins.
L'efficacité d'atomoxétine dans le traitement du TDAH a été documentée dans des études cliniques menées auprès d'enfants et d'adolescents âgés de 6 à 17 ans et d'adultes âgés de 18 à 50 ans qui répondaient aux critères du DMS-IV pour le TDAH. Une partie des enfants chez lesquels un TDAH a été constaté en présentent également les symptômes à l'âge adulte. Chez les adultes, les symptômes doivent donc avoir déjà commencé dans l'enfance si un traitement est instauré.
Atomoxetin-Mepha doit être utilisé dans le cadre d'un programme complet de traitement lorsque des comportementales à elles seules n'ont pas suffi. Un programme thérapeutique complet pour traiter le TDAH peut comprendre des mesures psychologiques, pédagogiques et sociales. Le diagnostic doit être posé selon les critères du DSM ou la classification CIM et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient. Un traitement médicamenteux avec Atomoxetin-Mepha n'est pas indiqué chez tous les patients atteints de TDAH et la décision d'utiliser le médicament doit se baser sur une évaluation très soigneuse du degré de gravité et de la chronicité des symptômes en rapport avec l'âge du patient. Les médicaments pour le traitement du TDAH ne sont pas prévus pour être utilisés chez des patients qui présentent des symptômes secondaires dus à leur environnement et/ou d'autres troubles psychiatriques primaires, psychoses comprises. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent bénéfique.
L'étiologie spécifique de ce syndrome est inconnue. Un diagnostic adéquat ne peut pas être posé au moyen d'un seul test diagnostique. Il exige l'emploi de ressources médicales, psychologiques, pédagogiques et sociales spéciales. L'apprentissage peut être entravé, mais pas obligatoirement. Le traitement avec Atomoxetin-Mepha peut atténuer les principales manifestations du TDAH comme la distraction moyenne à forte, le relâchement rapide de l'attention, l'impulsivité, et un comportement perturbé en société.
Posologie/Mode d’emploiExamens préconisés avant le début du traitement
Avant le début du traitement avec Atomoxetin-Mepha, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, la tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être contrôlées à intervalles réguliers au cours du traitement.
En outre, chez les enfants et adolescents, on mesurera la taille avant le début du traitement et on la documentera sur une courbe de croissance (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).
Atomoxetin-Mepha peut être administré en dose unique quotidienne le matin pendant ou en dehors des repas. Pour les patients ne présentant pas de réponse clinique satisfaisante avec une dose unique quotidienne de Atomoxetin-Mepha ou qui ne la supportent pas, il peut être préférable de répartir le traitement en deux prises équivalentes, une le matin et une en fin d'après-midi ou en début de soirée.
Posologie usuelle
Posologie chez les enfants dès 6 ans et les adolescents d'un poids inférieur à 70 kg:
Le traitement avec Atomoxetin-Mepha doit être initié à une dose quotidienne totale de 0,5 mg/kg environ. La dose initiale doit être maintenue pendant 7 à 14 jours. Si les symptômes du patient ne répondent pas de manière cliniquement significative à la dose initiale, la dose peut alors être portée à une dose intermédiaire d'environ 0,8 mg/kg, qui devra aussi être maintenue pendant 7 à 14 jours. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose quotidienne peut être portée à 1,2 mg/kg/jour. La dose quotidienne d'entretien recommandée est d'environ 1,2 mg/kg. (en fonction du poids du patient et des dosages d'atomoxétine disponibles). Des doses journalières de plus de 1,2 mg/kg ne sont pas recommandées, car aucun bénéfice supplémentaire n'a été démontré à ces doses. La sécurité d'une prise unique supérieure à 1,8 mg/kg/jour et de doses quotidiennes totales supérieures à 1,8 mg/kg n'a pas été systématiquement évaluée.
Posologie chez les enfants et les adolescents d'un poids supérieur à 70 kg:
Le traitement avec Atomoxetin-Mepha doit être initié à une dose quotidienne totale de 40 mg. La dose initiale doit être maintenue pendant 7 à 14 jours. Si les symptômes du patient ne répondent pas de manière cliniquement significative à la dose initiale, la dose peut alors être portée à une dose intermédiaire d'environ 60 mg, qui devra aussi être maintenue pendant 7 à 14 jours. Selon l'efficacité clinique et la tolérance, la dose quotidienne peut être portée à 80 mg. La dose d'entretien recommandée est de 80 mg par jour. Des doses journalières de plus de 80 mg ne sont pas recommandées, car aucun bénéfice supplémentaire n'a été démontré à ces doses..
La sécurité d'emploi d'une prise unique supérieure à 120 mg et de doses quotidiennes totales supérieures à 150 mg n'a pas été systématiquement évaluée.
Posologie chez les adultes jusqu'à 50 ans:
Le traitement de Atomoxetin-Mepha doit commencer par une dose journalière totale de 40 mg (1 gélule à 40 mg). La dose initiale doit être maintenue pendant 7 jours au minimum avant d'augmenter la dose en fonction de la réponse clinique et de la tolérance. La dose d'entretien recommandée est de 80 à 100 mg par jour. La dose journalière maximale recommandée est de 100 mg. La tolérance de doses uniques de plus de 120 mg et de doses journalières totales de plus de 150 mg n'a pas été étudiée de façon systématique.
Durée du traitement
Si les symptômes ne s'améliorent pas après une augmentation de la dose jusqu'à la dose cible sur 3 mois, on arrêtera l'administration du médicament.
La nécessité de la poursuite du traitement doit être réévaluée au bout d'un an.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Dans les études cliniques, aucun symptôme précis de sevrage n'a été mis en évidence. En cas d'événements indésirables significatifs, l'atomoxétine peut être arrêtée brusquement; autrement le médicament peut être diminué progressivement dans le temps.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), les doses initiales et d'entretien doivent être réduites à 50% de la dose usuelle. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh Classe C), les doses initiales et d'entretien doivent être réduites à 25% de la dose usuelle.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les insuffisants rénaux en phase terminale, la biodisponibilité de l'atomoxétine était supérieure de 65% environ à celle de patients sains, mais aucune différence n'a été constatée lorsque la biodisponibilité a été calculée sur la base de doses en mg/kg. Atomoxetin-Mepha peut donc être administré aux patients TDAH présentant une insuffisance rénale en phase terminale ou présentant une insuffisance rénale moins sévère, en utilisant le schéma posologique habituel. L'atomoxétine peut aggraver l'hypertension chez les patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale.
Patients âgés:
L'utilisation de l'atomoxétine chez des patients âgés de plus de 50 ans n'a pas été étudiée dans des essais contrôlés.
Enfants et adolescents:
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Atomoxetin-Mepha chez les enfants de moins de 6 ans n'ont pas été établies. De ce fait, Atomoxetin-Mepha ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans.
Génotype/polymorphismes génétiques
Environ 7% des Caucasiens ont le génotype correspondant à un déficit en enzyme CYP2D6 (appelés «métaboliseurs lents» du CYP2D6). Les patients avec ce génotype sont exposés à des taux plusieurs fois plus élevés d'atomoxétine que les patients qui ont un enzyme fonctionnel.
Les métaboliseurs lents sont, pour cette raison, plus sujets aux effets indésirables. Pour les patients avec un génotype «métaboliseur lent» reconnu, une dose de départ plus faible et une titration plus lente doivent être considérées.
Mode d'administration
Atomoxetin-Mepha peut être administré pendant ou en dehors des repas.
Contre-indicationsL'atomoxétine ne doit pas être utilisée:
·en cas d'hypersensibilité à l'atomoxétine ou à l'un des autres composants.
·chez les patients souffrant de dépression sévère et/ou de troubles de l'anxiété prononcés qui sont à risque de comportement suicidaire (voir «Mises en garde et précautions»).
·en association avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Le traitement avec un IMAO doit avoir été arrêté depuis au moins deux semaines avant de pouvoir administrer l'atomoxétine. De même, le traitement avec l'atomoxétine doit avoir été arrêté depuis au moins deux semaines avant de pouvoir initier un traitement avec un IMAO.
·chez les patients présentant un glaucome à angle fermé car, dans les études cliniques, l'utilisation de l'atomoxétine a été associée à une incidence accrue de mydriases
·chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves. Les maladies cardiovasculaires graves peuvent être notamment: hypertension grave, insuffisance cardiaque, maladie artérielle occlusive, angine de poitrine, malformation cardiaque congénitale ayant des répercussions hémodynamiques, cardiomyopathie, infarctus du myocarde, arythmies pouvant engager le pronostic vital et canalopathies (maladies causées par une modification du fonctionnement de canaux ioniques). Les maladies cérébrovasculaires graves peuvent englober l'anévrisme cérébral ou l'accident vasculaire cérébral (voir «Mises en garde et précautions»).
·chez les patients ayant un phéochromocytome ou des antécédents de phéochromocytome.
·chez les enfants de moins de 6 ans, car la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies dans ce groupe d'âge.
Mises en garde et précautionsRéactions allergiques possibles:
Bien qu'occasionnelles, des réactions allergiques y compris réactions anaphylactiques avec choc, éruption cutanée, œdème angioneurotique et urticaire, ont été rapportées chez des patients ayant pris de l'atomoxétine.
Maladies cardiovasculaires
L'atomoxétine peut influencer la fréquence cardiaque et la tension artérielle. Avant le début du traitement avec Atomoxetin-Mepha, il est donc nécessaire d'examiner et de documenter l'état cardiovasculaire, y compris la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme l'on ne dispose pas de données à long terme sur plus de 12 mois, on contrôlera et documentera la fréquence cardiaque et la tension artérielle avant chaque adaptation de la dose mais au minimum tous les 6 mois (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Mort subite et altérations cardiaques préexistantes
On a rapporté une mort subite chez des patients présentant des altérations cardiaques structurelles qui avaient pris l'atomoxétine à un dosage normal. Bien que certaines altérations cardiaques structurelles graves représentent déjà en elles-mêmes un risque accru de mort subite, l'atomoxétine ne doit être utilisée qu'avec prudence chez les patients présentant des altérations cardiaques structurelles graves connues et uniquement après consultation avec un spécialiste en cardiologie.
Effets cardiovasculaires
L'atomoxétine peut exercer des effets sur la fréquence cardiaque et la tension artérielle.
La plupart des patients sous atomoxétine présentent une augmentation modérée de la fréquence cardiaque (en moyenne de 10 battements/min) et/ou une élévation de la tension artérielle (en moyenne de 5 mmHg).
Les données combinées d'études cliniques contrôlées et non contrôlées sur le TDAH montrent toutefois, chez environ 8 à 12% des enfants et des adolescents et chez 6 à 10% des adultes, une plus nette variation de la fréquence cardiaque (20 battements/minute ou davantage) et de la tension artérielle (15 à 20 mmHg ou davantage). L'analyse des données d'études cliniques a montré que, chez environ 15 à 26% des enfants et des adolescents et chez 27 à 32% des adultes qui ont présenté de telles variations de la tension et du pouls pendant le traitement d'atomoxétine, une élévation permanente ou croissante s'est produite. Des modifications à long terme et permanentes de la tension artérielle peuvent éventuellement avoir des répercussions cliniques telles qu'une hypertrophie du myocarde.
L'atomoxétine ne doit pas être utilisée chez les patients souffrant de troubles cardio-vasculaires sévères dont l'état serait susceptible de se détériorer s'ils présentaient une augmentation cliniquement importante de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque (voir «Contre-indications»).
De plus, l'atomoxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant un syndrome de QT long congénital ou acquis (dû par exemple à l'administration concomitante d'un médicament qui prolonge le QT), ou avec des antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).
Comme des hypotensions orthostatiques ont également été rapportées, l'atomoxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'hypotension, ou en cas d'affections entrainant de brusques altérations du rythme cardiaque ou de la tension artérielle.
Comportement de type suicidaire
Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) ont été observés chez les patients traités par atomoxétine. Au cours des études cliniques en double aveugle des comportements de type suicidaire ont été observés sous atomoxétine à une fréquence de 0,44% (6 patients traités sur 1357; un cas de tentative de suicide et 5 avec idées suicidaires). Aucun événement de ce type n'est survenu dans le groupe placebo (n=851). Les enfants ayant présenté ce type d'événements avaient entre 7 et 12 ans. On notera que dans ces études, le nombre d'adolescents était faible.
Dans des études cliniques en double aveugle menées chez des adultes, il n'y a pas eu de différences dans la fréquence des comportements suicidaires entre l'atomoxétine et le placebo.
Par conséquent, tous les patients pédiatriques traités avec atomoxétine doivent être étroitement surveillés. Particulièrement durant les premiers mois de traitement ou lors d'un changement de la dose (augmentation ou réduction), on fera donc attention à toute aggravation clinique, tendance suicidaire et comportement inhabituel.
Les patients traités pour un TDAH doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter l'apparition ou l'aggravation d'un comportement de type suicidaire, d'hostilité ou de labilité émotionnelle. Comme pour d'autres médicaments psychotropes, on ne peut exclure l'éventualité d'effets secondaires de nature psychiatrique graves mais rares.
Comportement agressif, hostilité ou labilité émotionnelle
L'hostilité (surtout sous forme d'agressivité, de comportement oppositionnel et de colère) a été observée plus souvent dans des études cliniques chez des enfants, adolescents et adultes traités avec d'atomoxétine que chez les sujets traités avec un placebo (différence non statistiquement significative). La labilité émotionnelle a été observée plus fréquemment dans des études cliniques chez des enfants traités avec d'atomoxétine que chez des enfants qui avaient reçu un placebo.
Chez les patients qui commencent un traitement avec l'atomoxétine, on veillera à l'apparition ou à l'aggravation éventuelle de comportements agressifs, d'une hostilité et d'une labilité émotionnelle et on surveillera étroitement ces symptômes. Des cas graves ont été rapportés concernant des patients pédiatriques, notamment des cas d'agression physique, de comportement menaçant et d'idées de faire du mal à autrui. Il convient de conseiller aux familles et aux soignants des patients pédiatriques traités par l'atomoxétine d'alerter immédiatement un médecin si des changements importants de l'humeur ou du comportement sont observés, en particulier après l'instauration du traitement ou une modification de la dose. Le médecin doit évaluer la nécessité d'ajuster la dose ou d'interrompre le traitement chez les patients présentant des changements de comportement.
Dépression sévère, anxiété et tics
Atomoxetin-Mepha n'est pas indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs et/ou troubles de l'anxiété étant donné que les résultats des études cliniques menées chez les adultes présentant ces pathologies, sans TDAH, n'ont montré aucun effet par rapport au placebo.
Atomoxetin-Mepha doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents de dépression sévère et/ou de troubles de l'anxiété prononcés. En cas de maladie manifeste Atomoxetin-Mepha ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»).Depuis la mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été rapportés: rares cas d'anxiété et de dépression ou d'humeur dépressive et très rares cas de tics (voir «Effets indésirables»).
Fonction hépatique
Très rarement, des cas spontanés de lésion hépatique, reconnaissables des taux d'enzymes hépatiques élevés et une bilirubine élevée liée à un ictère, ont été rapportés. Dans certains cas très rares, des lésions hépatiques graves, y compris une insuffisance hépatique aiguë, ont également été signalés.
Atomoxetin-Mepha doit être interrompu chez les patients présentant un ictère ou une atteinte hépatique objectivée par des tests biologiques, et ne doit pas être réinstauré.
Croissance et développement
Avant le début du traitement, on mesurera la taille et on la documentera sur une courbe de croissance.
La croissance et le développement doivent être surveillés pendant toute la durée du traitement d'atomoxétine chez les enfants et les adolescents. On envisagera une réduction de la dose ou un arrêt du traitement si les enfants et les adolescents ne présentent pas une croissance suffisante ou ne prennent pas assez de poids.
Convulsions
Les convulsions sont un risque potentiel du traitement avec l'atomoxétine. L'atomoxétine doit être introduite avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions. Il faut envisager l'interruption du traitement par l'atomoxétine chez tout patient développant des convulsions ou si le patient présente une augmentation de la fréquence des convulsions pour lesquelles toute autre cause est exclue.
Effets sur la miction
Dans des études contrôlées sur le TDAH menées chez des adultes, la fréquence de la rétention urinaire et du retard de miction était augmentée chez les patients sous atomoxétine par rapport aux patients sous placebo. Les symptômes de rétention urinaire et de retard de la miction doivent être considérés comme potentiellement en rapport avec l'atomoxétine.
Remarques particulières concernant la manipulation
Les gélules d'atomoxétine ne doivent pas être ouvertes. L'atomoxétine provoque des irritations oculaires. En cas de contact du contenu de la gélule avec les yeux, il faut immédiatement rincer l'œil concerné avec de l'eau et demander conseil à un médecin. Les mains et les surfaces potentiellement contaminées doivent être lavées aussi vite que possible.
Syndrome sérotoninergique
Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés à la suite de l'utilisation concomitante de l'atomoxétine avec d'autres médicaments sérotoninergiques (par exemple, des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline [IRSN], des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine [ISRS], d'autres IRSN, des triptans, des opioïdes et des antidépresseurs tricycliques et tétracycliques). Si l'utilisation concomitante de l'atomoxétine avec un médicament sérotoninergique est justifiée, une détection rapide des symptômes du syndrome sérotoninergique est importante. Ces symptômes peuvent inclure des modifications de l'état mental, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux. Si un syndrome sérotoninergique est suspecté, une réduction de la dose ou une interruption du traitement doivent être envisagées en fonction de la sévérité des symptômes.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsEffet de l'atomoxétine sur d'autres médicaments
Enzymes du cytochrome P450: l'atomoxétine n'a pas entraîné d'inhibition ou d'induction cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450, y compris CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 et CYP2C9. Les études in vitro montrent que l'atomoxétine n'entraîne pas d'induction cliniquement significative du CYP1A2 et CYP3A.
Effet d'autres médicaments sur l'atomoxétine:
Inhibiteurs de la MAO: l'atomoxétine ne doit pas être utilisée avec les IMAO (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs du CYP2D6 (SSRI (par exemple: fluoxétine, paroxétine), quinidine, terbinafine): L'atomoxétine est principalement métabolisée par la voie du CYP2D6 en 4hydroxyatomoxétine. Chez les patients métaboliseurs rapides du CYP2D6, les inhibiteurs sélectifs puissants du CYP2D6 augmentent les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre de l'atomoxétine jusqu'à des taux semblables à ceux observés chez les métaboliseurs lents. Chez les métaboliseurs rapides traités par la paroxétine ou la fluoxétine, l'aire sous la courbe (AUC) de l'atomoxétine est approximativement 6 à 8 fois plus élevée et la concentration maximale à l'état d'équilibre (Css max) est 3 à 4 fois plus élevée qu'avec l'atomoxétine seule. Un ajustement de la dose et une augmentation plus lente de la posologie d'atomoxétine peut être nécessaire si un médicament inhibiteur du CYP2D6 est associé. Si un médicament inhibiteur du CYP2D6 est prescrit ou arrêté après la titration jusqu'à la dose optimale d'atomoxétine, la réponse clinique et la tolérance doivent être réévaluées afin de déterminer si un nouvel ajustement de la dose est nécessaire.
La précaution est de rigueur lorsque l'atomoxétine est associée à des inhibiteurs puissants du cytochrome P450 autres que CYP2D6 chez les patients métaboliseurs lents du CYP2D6 étant donné que le risque d'augmentation des taux plasmatiques d'atomoxétine. Il n'y a pas de données connues in-vivo.
Salbutamol: en raison d'une possible potentialisation de l'action du salbutamol sur le système cardiovasculaire, l'atomoxétine doit être administrée avec prudence chez les patients traités par de fortes doses de salbutamol (ou autres bêta2 agonistes) en nébulisation ou par voie systémique (orale ou intraveineuse). Dans une étude pharmacoclinique chez des volontaires adultes, les effets d'une dose inhalée de salbutamol (200 µg) sur le rythme cardiaque et sur la tension artérielle ont été cliniquement non significatifs par rapport à une administration par voie intraveineuse et n'ont pas été augmentés par l'administration concomitante d'atomoxétine (80 mg 1×/jour pendant 5 jours). Le rythme cardiaque après de multiples inhalations de salbutamol (800 µg) était similaire en présence ou absence d'atomoxétine.
Il existe un risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT lorsque l'atomoxétine est administrée avec d'autres médicaments prolongeant l'intervalle QT (tels que neuroleptiques, anti-arythmiques de classe IA et de classe III, moxifloxacine, érythromycine, méthadone, méfloquine, antidépresseurs tricycliques, lithium ou cisapride), avec des médicaments induisant un déséquilibre électrolytique (tels que les diurétiques thiazidiques) et avec les médicaments qui inhibent le CYP2D6.
Il existe un risque potentiel de convulsions avec l'atomoxétine. La prudence est de mise lors de l'usage concomitant de médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (tels que les antidépresseurs, neuroleptiques, méfloquine, buproprion ou tramadol) (voir «Mises en garde et précautions»).
Antihypertenseurs et agents vasopresseurs: en raison des effets possibles sur la pression artérielle, l'atomoxétine doit être utilisée avec précaution avec les antihypertenseurs et les agents vasopresseurs ou d'autres médicaments susceptibles d'augmenter accessoirement la pression artérielle.
Médicaments ayant un effet noradrénergique: les médicaments ayant un effet noradrénergique doivent être utilisés avec précaution lorsqu'ils sont administrés en même temps que l'atomoxétine, compte tenu de la possibilité d'une addition ou d'une synergie de leurs effets pharmacologiques. Ce sont par exemple, les antidépresseurs tels que l'imipramine, la venlafaxine, la duloxétine et la mirtazapine ou des décongestionnants de type pseudoéphédrine ou phényléphrine.
Médicaments ayant un effet sur le pH gastrique: les médicaments qui élèvent le pH gastrique (hydroxyde de magnésium, hydroxyde d'aluminium, oméprazole) n'ont pas eu d'effet sur la biodisponibilité de l'atomoxétine.
Médicaments fortement liées aux protéines plasmatiques: lors des études de compétition in vitro réalisées aux concentrations thérapeutiques avec l'atomoxétine et d'autres substances fortement liées aux protéines plasmatiques, la warfarine, l'acide acétylsalicylique, la phénytoïne ou le diazépam n'ont pas eu d'effet sur la fixation de l'atomoxétine à l'albumine humaine. De même, l'atomoxétine n'a pas eu d'incidence sur la liaison de ces médicaments à l'albumine humaine.
Médicaments sérotoninergiques
L'atomoxétine doit être utilisée avec prudence en association avec des médicaments sérotoninergiques, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des opioïdes tels que le tramadol, et des antidépresseurs tétracycliques ou tricycliques, car le risque de syndrome sérotoninergique, une affection potentiellement mortelle, est accru (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitementGrossesse
D'une manière générale, les études menées chez l'animal ne permettent pas de conclure à des effets néfastes directs sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance ou le développement postnatal (voir «Données précliniques»). On ne dispose que de données limitées sur des grossesses exposées. L'atomoxétine ne doit pas être utilisée durant la grossesse, sauf si sa nécessité est clairement établie.
Allaitement
On ignore si l'atomoxétine est excrétée dans le lait maternel chez la femme. En l'absence de données, l'atomoxétine n'est pas recommandée durant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesLes données sur l'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines sont limitées. Chez les patients pédiatriques et chez les adultes, la fatigue et la somnolence sont survenues plus fréquemment sous atomoxétine que sous placebo. Les patients doivent être informés d'être prudents lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation d'une machine, jusqu'à ce qu'ils se soient certains que leurs performances ne sont pas altérées par l'atomoxétine.
Effets indésirablesEnfants et adolescents
Dans les études pédiatriques contrôlées versus placebo, maux de tête, douleurs abdominales et baisse de l'appétit sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors d'un traitement par l'atomoxétine, respectivement chez environ 19%, 18% et 16% des patients, mais ils entraînent rarement l'arrêt du traitement (respectivement 0.1% des patients pour les maux de tête, 0.2% des patients pour les douleurs abdominales et 0.0% pour la baisse de l'appétit). Les douleurs abdominales et la baisse de l'appétit sont habituellement transitoires.
Une perte de poids (en moyenne environ 0.5 kg) a été décrite chez certains patients en début de traitement et de façon plus marquée aux doses les plus élevées.
Après cette perte de poids et diminution de croissance initiales durant les premiers 6 à 18 mois, les patients traités par l'atomoxétine ont en moyenne atteint les valeurs de poids et de taille moyennes prédites par les données de base du groupe, sur une période à long-terme allant jusqu'à 7 ans.
Des nausées, des vomissements et de la somnolence peuvent survenir chez environ 10% à 11% des patients, notamment pendant le premier mois de traitement. Cependant, ces épisodes ont été généralement transitoires, d'intensité faible à modérée, et n'ont pas entraîné un nombre significatif d'arrêts de traitement (taux d'arrêt ≤0.5%).
Dans les études pédiatriques contrôlées versus placebo, les patients traités par l'atomoxétine ont présenté une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique et diastolique (voir «Mises en garde et précautions»).
En raison de l'effet de l'atomoxétine sur le système noradrénergique, des hypotensions orthostatiques (0.2%) et des syncopes (0.8%), ont été rapportées chez les patients prenant de l'atomoxétine. L'atomoxétine doit être utilisée avec prudence dans toutes les situations pouvant prédisposer les patients à une hypotension.
La liste suivante d'effets indésirables est basée sur le recueil des évènements indésirables et des analyses de laboratoire au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents et sur le recueil de notifications spontanées chez les enfants et adolescents après la mise sur le marché.
Estimation des fréquences: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Baisse de l'appétit (16%).
Fréquent: Perte d'appétit.
Troubles psychiatriques
Fréquent: Irritabilité, fluctuation de l'humeur, insomnie (y compris troubles de l'endormissement, troubles de la continuité du sommeil et éveil matinal précoce), excitation*, anxiété, dépression et humeur dépressive*, tics*
Occasionnel: Comportement suicidaire, agressivité, hostilité et labilité émotionnelle*. Psychose (y compris hallucinations)*.
Fréquence inconnue: bruxisme.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: Maux de tête (19%), somnolence (y compris sédation) (10.5%).
Fréquent: Vertiges.
Occasionnel: Syncope, tremblements, migraine, paresthésie*, hypoesthésie*, convulsions**.
Troubles oculaires
Fréquent: Mydriase.
Occasionnel: conjonctivite.
Troubles cardiaques
Occasionnel: Palpitations, tachycardie sinusale, allongement de l'intervalle QT**.
Troubles vasculaires
Rare: Syndrome de Raynaud.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: Douleurs abdominales (17.6%) (y compris douleur abdominale supérieure, inconfort au niveau de l'estomac, inconfort abdominal et inconfort épigastrique), vomissements (10.5%), nausées (10.1%).
Fréquent: Constipation, dyspepsie.
Troubles hépatobiliaires
Occasionnel: bilirubine sanguine élevée*.
Rare: Tests fonctionnels hépatiques anormaux/élevés, ictère, hépatite, lésions hépatiques, insuffisance hépatique aiguë*.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: Dermatite, prurit, rash.
Occasionnel: Hyperhidrose, réactions allergiques.
Troubles rénaux et urinaires
Rare: Difficulté à uriner, rétention urinaire.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Rare: Priapisme, douleurs génitales chez l'homme.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquent: Fatigue, léthargie.
Occasionnel: Asthénie.
Investigations
Très fréquent: augmentation de la fréquence cardiaque (sur la base de signes vitaux mesurés) (38.80%) et de la pression artérielle (sur la base de signes vitaux mesurés) (33.14%).
Fréquent: perte de poids.
* voir «Mises en garde et précautions»
** voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»
Patients métaboliseurs lents du CYP2D6 («poor metabolizer» - PM):
Les événements indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des métaboliseurs lents du CYP2D6 (PM = «poor metabolizer») et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez ces patients que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (EM = «extensive metaboliser»): baisse de l'appétit (24.1% des PM, 17.0% des EM); insomnie (incluant troubles de l'endormissement et troubles de la continuité du sommeil), 14.9% des PM, 9.7% des EM); dépression (incluant dépression, dépression majeure, symptômes dépressifs, humeur dépressive et dysphorie, 6.5% des PM, 4.1% des EM); perte de poids (7.3% des PM, 4.4% des EM); constipation (6.8% des PM, 4.3% des EM); tremblements (4.5% des PM, 0.9% des EM); excoriation (3.9% des PM, 1.7% des EM); énurésie (3.0% des PM, 1.2% des EM); conjonctivite (2.5% des PM, 1.2% des EM); syncope (2.5% des PM, 0.7% des EM); éveil matinal précoce (2.3% des PM, 0.8% des EM); mydriase (2.0% des PM, 0.6% des EM). Bien que les événements suivants ne répondent pas aux critères cités plus haut, il convient toutefois de les mentionner: troubles de l'anxiété généralisée (0.8% des PM, 0.1% des EM). De plus, dans les études jusqu'à 10 semaines, la perte de poids a été plus importante chez les patients PM (en moyenne 0.6 kg chez les EM et 1.1 kg chez les PM).
Adultes
Dans des études cliniques sur le TDAH menées chez des adultes, la fréquence d'effets indésirables pendant le traitement avec l'atomoxétine a été la plus élevée dans les classes de systèmes d'organes suivantes: troubles gastro-intestinaux, troubles du système nerveux et troubles psychiatriques. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la baisse de l'appétit, l'insomnie, les céphalées, la sécheresse buccale et la nausée. Dans leur majorité, ces événements ont été légers ou modérés et les événements le plus fréquemment rapportés ont été la nausée, l'insomnie, la fatigue et les céphalées.
Dans les études contrôlées contre placebo, une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle systolique et diastolique a été observée chez les adultes sous atomoxétine (voir «Mises en garde et précautions»).
La liste suivante d'effets indésirables est basée sur le recueil des évènements indésirables et des analyses de laboratoire au cours des études cliniques chez les adultes et sur le recueil de notifications spontanées chez les adultes après la mise sur le marché.
Estimation des fréquences: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: Baisse de l'appétit (14.9%).
Troubles psychiatriques
Très fréquent: Insomnie (y compris troubles de l'endormissement, troubles de la continuité du sommeil et éveil matinal précoce) (11.3%).
Fréquent: Excitation*, baisse de la libido, troubles du sommeil, dépression et humeur dépressive*, anxiété.
Occasionnel: Comportement suicidaire*, agressivité, hostilité et labilité émotionnelle*, agitation, tics*.
Rare: Psychose (y compris hallucinations)*.
Troubles du système nerveux
Très fréquent: maux de tête (16.3%).
Fréquent: Vertiges, dysgueusie, paresthésie, somnolence (y compris sédation), tremblements.
Occasionnel: Syncope, migraine, hypoesthésie.
Rare: Convulsions**.
Troubles oculaires
Occasionnel: vision trouble.
Troubles cardiaques
Fréquent: Palpitations, tachycardie.
Occasionnel: allongement de l'intervalle QT**.
Troubles vasculaires
Fréquent: Flush, bouffées de chaleur.
Occasionnel: Sensation de froid dans les extrémités.
Rare: Syndrome de Raynaud.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquent: Sécheresse buccale (18.4%), nausées (26.7%).
Fréquent: Douleurs abdominales (y compris douleur abdominale supérieure, inconfort au niveau de l'estomac, inconfort abdominal et inconfort épigastrique), constipation, dyspepsie, flatulences, vomissements.
Troubles hépatobiliaires
Rare: Tests fonctionnels hépatiques anormaux/élevés, ictère, hépatite, lésions hépatiques, insuffisance hépatique aiguë, bilirubine sanguine élevée*.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: Dermatite, hyperhidrose, rash.
Occasionnel: réactions allergiques (y compris réactions anaphylactiques et œdème angioneurotique), prurit, urticaire.
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: Crampes musculaires.
Troubles rénaux et urinaires
Fréquent: Dysurie, pollakiurie, hésitation à la miction, rétention urinaire.
Occasionnel: miction urgente.
Troubles des organes de reproduction et des seins
Fréquent: Dysménorrhée, troubles de l'éjaculation, dysfonction érectile, prostatite, douleurs génitales chez l'homme.
Occasionnel: Anéjaculation, irrégularités menstruelles, orgasme anormal.
Rare: Priapisme.
Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
Fréquent: Asthénie, fatigue, léthargie, frissons, sensation de nervosité, irritabilité, soif.
Occasionnel: Sensation de froid.
Investigations
Très fréquent: augmentation de la fréquence cardiaque (25.67%), élévation de la pression artérielle (sur la base de signes vitaux mesurés) (15.81%).
Fréquent: Perte de poids.
* voir «Mises en garde et précautions»
** voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»
Patients métaboliseurs lents du CYP2D6 («poor metabolizer», PM):
Les événements indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des métaboliseurs lents du CYP2D6 (PM = «poor metabolizer») et étaient statistiquement significativement plus fréquents chez ces patients que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 (EM = «extensive metaboliser»): vision trouble (3.9% des PM, 1.3% des EM), sécheresse buccale (34.5% des PM, 17.4% des EM), constipation (11.3% des PM, 6.7% des EM), sensation de nervosité (4.9% des PM, 1.9% des EM), baisse de l'appétit (23.2% des PM, 14.7% des EM), tremblement (5.4% des PM, 1.2% des EM), insomnie (19.2% des PM, 11.3% des EM), troubles du sommeil (6.9% des PM, 3.4% des EM), troubles de la continuité du sommeil (5.4% des PM, 2.7% des EM), réveil matinal précoce (3% des PM, 0.9% des EM), rétention urinaire (5.9% des PM, 1.2% des EM), dysfonction érectile (20.9% des PM, 8.9% des EM), troubles de l'éjaculation (6.1% des PM, 2.2% des EM), hypersudation (14.8% des PM, 6.8% des EM), sensation de froid dans les extrémités (3% des PM, 0.5% des EM).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
L'expérience dans les surdosages à l'atomoxétine est limitée dans les études cliniques.
Un cas fatal a été rapporté dans une étude clinique montrant des concentrations sanguines post-mortem élevées d'atomoxétine et, de plus, de la codéine ainsi que la présence d'alcool. Après la mise sur le marché, il y a eu des rapports de surdosage non fatal aigu et chronique d'atomoxétine. Les symptômes les plus fréquemment rapportés lors des surdosages aigus et chroniques étaient symptômes gastro-intestinaux, somnolence, vertiges, tremblements et comportement inhabituel. Hyperactivité et agitation ont aussi été rapportés. Des signes et symptômes compatibles avec une stimulation faible à modérée du système nerveux sympathique (par exemple tachycardie, pression sanguine élevée, mydriase, sécheresse buccale) ont aussi été observés. Des cas de prurit et de rash ont également été rapportés. Ces effets étaient tous d'intensité faible à modérée. Dans certains cas de surdosage impliquant l'atomoxétine, des convulsions ont été rapportées et très rarement des cas d'allongement de l'intervalle QT (voir «Propriétés/Effets») ainsi qu'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»). Des cas de surdosages fatals impliquant l'atomoxétine et au moins une autre substance ont été rapportés.
Traitement
Le maintien de la respiration doit être assuré. Un monitoring cardiovasculaire et une surveillance des fonctions vitales sont recommandés en complément d'un traitement symptomatique et de mesures de soutien appropriés. Un lavage d'estomac peut être utile s'il est pratiqué peu après l'ingestion. Le charbon actif peut aider à limiter l'absorption si le patient est traité dans l'heure suivant l'ingestion d'atomoxétine. Le patient doit rester en observation pendant au-moins 6 heures. L'atomoxétine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu vraisemblable que la dialyse soit bénéfique en cas de surdosage.
Propriétés/EffetsCode ATC
N06BA09
Mécanisme d'action
L'atomoxétine est un inhibiteur puissant et très sélectif du transporteur présynaptique de la noradrénaline. Ceci est le mécanisme d'action supposé. L'atomoxétine n'a pas d'effet direct sur les transporteurs de la sérotonine ou de la dopamine. L'atomoxétine a une affinité/activité relativement faible pour/sur les autres récepteurs noradrénergiques ou pour/sur les transporteurs ou récepteurs des autres neurotransmetteurs (cibles pharmacologiques secondaires). L'atomoxétine a deux métabolites oxydés majeurs: la 4-hydroxyatomoxétine et la N-déméthylatomoxétine. L'activité inhibitrice du transporteur de la noradrénaline de la 4-hydroxyatomoxétine est aussi puissante que l'atomoxétine mais, contrairement à l'atomoxétine, ce métabolite exerce également une activité inhibitrice sur le transporteur de la sérotonine. Cependant, un quelconque effet sur ce transporteur est vraisemblablement minime car la majeure partie de la 4-hydroxyatomoxétine continue à être métabolisée de sorte que sa concentration plasmatique est beaucoup plus basse (1% de la concentration en atomoxétine chez les EM et 0,1% de la concentration en atomoxétine chez les PM).
La N-déméthylatomoxétine a une activité pharmacologique sur le transporteur de la noradrénaline considérablement plus faible que l'atomoxétine. A l'état d'équilibre (steady-state), elle circule dans le plasma à faible concentration chez les sujets métaboliseurs rapides (EM) et à des concentrations comparables à celle de l'atomoxétine chez les sujets métaboliseurs lents (PM). Les concentrations plasmatiques thérapeutiques mesurées et les concentrations tissulaires attendues d'atomoxétine, de 4-hydroxyatomoxétine et de N-déméthylatomoxétine se situent en-dessous des constantes d'affinité/d'activité déterminées pour les cibles pharmacologiques secondaires, aussi bien chez les EM que chez les PM.
L'atomoxétine n'appartient pas au groupe des psychostimulants et n'est pas un dérivé amphétaminique. Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant le potentiel d'abus médicamenteux chez l'adulte, le type de réponse des patients traités par l'atomoxétine n'était pas évocateur de propriétés stimulantes ou euphorisantes.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Enfants et adolescents
L'efficacité à court terme d'atomoxétine dans le traitement du TDAH a initialement été établie dans six études cliniques randomisées d'une durée de six à neuf semaines, en double aveugle et contrôlées par placebo, auxquelles ont participé plus de 4000 enfants et adolescents avec TADH. Les signes et symptômes du TDAH ont été évalués en comparant les changements moyens entre la valeur à l'inclusion et la dernière valeur sous traitement chez les patients des groupes atomoxétine et placebo.
Dans chacune des six études, une différence statistiquement significative a été montrée dans le groupe sous traitement à l'atomoxétine en ce qui concerne la réduction des signes et symptômes de TDAH enregistrés au moyen de l'échelle d'évaluation, par rapport au groupe sous placebo.
L'efficacité de l'atomoxétine dans le maintien d'une réponse aux symptômes a été démontrée dans une étude contrôlée contre placebo, d'une durée d'un an, portant sur plus de 400 enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans. Elle a débuté par une phase de 3 mois de traitement à court terme en ouvert suivie de 9 mois de traitement de maintenance en double aveugle, contrôlé contre placebo. La proportion des patients rechutant après un an était de 18,7% pour l'atomoxétine et 31,4% pour le placebo. Les patients qui ont poursuivi leur traitement pendant 6 mois supplémentaires au-delà de 1 an de traitement par atomoxétine étaient moins susceptibles de rechuter ou de subir un retour partiel des symptômes par rapport aux patients qui ont interrompu le traitement et sont repassés au placebo (respectivement 2% versus 12%).
La nécessité de la continuation du traitement doit être réévaluée après une année.
Atomoxétine a démontré dans les études cliniques son efficacité en prise quotidienne unique et en plusieurs prises séparées, administrées le matin et en fin d'après-midi ou en début de soirée. Atomoxétine, administré une fois par jour, a démontré une réduction des symptômes du TDAH, évalués par les enseignants et les parents, statistiquement significativement plus importante par rapport au placebo. L'atomoxétine n'aggrave pas les tics chez les patients avec TDAH et tics moteurs chroniques ou syndrome de Tourette associés.
Adultes
Atomoxétine a été étudié chez plus de 4800 adultes qui remplissaient les critères diagnostiques du DSM-IV pour le TDAH. L'efficacité aiguë de Atomoxétine dans le traitement d'adultes a été montrée dans six études randomisées, en doubles aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 10 à 16 semaines. Les signes et symptômes de TDAH ont été évalués par comparaison de la variation moyenne entre le début et la fin de l'étude chez des patients traités à l'atomoxétine, par rapport à des patients du groupe sous placebo. Dans chacune des six études, des résultats statistiquement meilleurs sont apparus dans le groupe sous traitement d'atomoxétine, par rapport aux patients du groupe sous placebo, en termes de diminution des symptômes du TDAH. Une amélioration du niveau fonctionnel associé au TDAH n'est cependant apparue que dans trois des six études aiguës dans lesquelles cette question a été examinée. La persistance des effets dans un traitement au long cours de 6 mois a été confirmée dans deux études contrôlées contre placebo, dans une troisième étude les effets ne se sont pas maintenus.
Dans deux études aiguës, des patients souffrant de TDAH avec dépendance à l'alcool associée ou trouble anxieux associé (sociophobie) ont été examinés et, dans les deux études, une amélioration des symptômes du TDAH s'est manifestée. Dans l'étude avec abus d'alcool associé, aucune différence en termes d'abus d'alcool n'a été observée lors du traitement à l'atomoxétine en comparaison avec le placebo. Dans l'étude avec trouble anxieux (sociophobie) associé, il est apparu que les symptômes d'anxiété ne se sont pas aggravés sous traitement à l'atomoxétine.
Persistance de la réponse
L'efficacité de l'atomoxétine en termes de réponse durable au traitement pour les symptômes de TDAH a été montrée dans une étude au cours de laquelle – après une période initiale de traitement actif de 24 semaines – des patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'atomoxétine soit un placebo pendant encore six mois, dans une phase de traitement en double aveugle. Les patients qui participaient à cette étude remplissaient les critères pour une réponse cliniquement pertinente, définie comme une amélioration aussi bien sur l'échelle des symptômes (CAARS-Inv:SV) que sur l'échelle de la fonction (échelle CGI-S). Un nombre significativement plus élevé de patients sous atomoxétine que de patients sous placebo ont rempli les critères d'une réponse durable cliniquement pertinente au bout de six mois (64,3% vs. 50,0%; p= 0,001). Pour le maintien du niveau fonctionnel dans la vie de tous les jours («Maintenance of functioning»), une supériorité statistiquement significative a également pu être montrée chez les patients sous atomoxétine par rapport aux patients traités avec le placebo.
PharmacocinétiqueLes propriétés pharmacocinétiques de l'atomoxétine chez les enfants et adolescents sont similaires à celles observées chez les adultes. Les propriétés pharmacocinétiques de l'atomoxétine n'ont pas été étudiées chez les enfants de moins de 6 ans.
Absorption
L'atomoxétine est rapidement et presque totalement absorbée après administration orale, atteignant une concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) environ 1 à 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de l'atomoxétine après l'administration orale était comprise entre 63% et 94% en fonction des variations interindividuelles de la force du métabolisme de premier passage. L'atomoxétine peut être administrée pendant ou en dehors des repas.
Distribution
L'atomoxétine est largement distribuée et fortement (98%) liée aux protéines plasmatiques, essentiellement l'albumine.
Métabolisme
L'atomoxétine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Le principal métabolite oxydatif formé est la 4-hydroxyatomoxétine, qui est rapidement glucuronoconjuguée. Les individus ayant une activité réduite de cette voie métabolique (métaboliseurs lents, PM) représentent environ 7% de la population caucasienne et ont des concentrations plasmatiques d'atomoxétine supérieures en comparaison avec les individus avec une activité enzymatique normale (métaboliseurs rapides, EM). Pour les PM, l'aire sous la courbe (AUC) de l'atomoxétine est approximativement 10 fois plus grande et la concentration maximale à l'état d'équilibre (Css, max) est environ 5 fois supérieure à celle des EM. La 4-hydroxyatomoxétine est aussi active que l'atomoxétine, mais circule dans le plasma à des concentrations largement inférieures. Bien que la 4-hydroxyatomoxétine soit essentiellement métabolisée par la voie du CYP2D6, chez les patients présentant un déficit en CYP2D6, la formation de la 4-hydroxyatomoxétine peut être effectuée par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450, mais à un rythme plus lent. L'atomoxétine à des doses thérapeutiques n'inhibe pas et n'induit pas le CYP2D6.
Élimination
La demi-vie d'élimination moyenne de l'atomoxétine après administration orale est de 3.6 heures chez les EM (métaboliseurs rapides) et de 21 heures chez les PM (métaboliseurs lents). L'atomoxétine est principalement excrétée sous forme de 4-hydroxyatomoxétine-O-glucuronide, essentiellement dans l'urine.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'atomoxétine est linéaire pour l'intervalle de doses étudiées aussi bien chez les EM que chez les PM.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique:
Chez les patients avec une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Class B), les doses initiales et les doses cibles devraient être réduites à 50% de la dose habituelle. Chez les patients avec une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Class C), les doses initiales et les doses cibles devraient être réduites à 25% de la dose habituelle.
Troubles de la fonction rénale:
Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale, la biodisponibilité de l'atomoxétine était plus élevée d'environ 65% par rapport à des sujets sains. Il n'y avait toutefois aucune différence si la biodisponibilité était calculée sur la base d'une dose exprimée en mg/kg. En conséquence, Atomoxetin-Mepha peut être administré aux doses habituelles à des patients traités pour TDAH souffrant d'une insuffisance rénale au stade terminal ou d'une insuffisance rénale moins grave. Chez les patients souffrant d'une affection rénale au stade terminal, l'atomoxétine peut augmenter une hypertension préexistante.
Données précliniquesAprès administration d'une dose tolérable, l'exposition chez les chiens est comparable à l'exposition chez les humains ayant une activité métabolique réduite après administration de la dose maximum recommandée. Chez les rongeurs, l'exposition est en général plus faible que chez les humains, sauf pour les doses les plus fortes testées chez les souris.
Outre des effets sur le système nerveux central, l'atomoxétine a induit des modifications hépatiques chez les rongeurs et les chiens en lien avec une induction des enzymes du cytochrome P450.
Des études de discrimination des médicaments chez les rats et les singes ont donné des résultats incohérents concernant la généralisation à la cocaïne.
Mutagénicité
Des études in vitro et in vivo destinées à examiner un éventuel potentiel génotoxique n'ont montré aucun risque dans ce domaine, tant pour l'atomoxétine que pour son métabolite N-déméthylé.
Carcinogénicité
Des études de cancérogénicité à long terme avec l'atomoxétine chez la souris et le rat n'ont pas donné de résultat relevant. L'exposition systémique obtenue dans ces études était faible.
Toxicité sur la reproduction
Des lapines gestantes ont reçu par sonde des doses d'atomoxétine allant jusqu'à 100 mg/kg/jour durant la période d'organogenèse. A cette dose toxique pour la mère, il a été observé, dans une étude sur trois, une diminution du nombre de fœtus vivants, une augmentation des résorptions précoces et une légère augmentation de l'incidence d'artères carotides atypiques et d'absence de l'artère sous-clavière. L'incidence de ces observations se situe parmi les valeurs contrôles déjà observées. La dose sans effet était de 30 mg/kg/jour (ce qui correspond respectivement à 0.6 fois ou 0.1 fois l'exposition systémique (AUC, atomoxétine non liée) après administration de la dose journalière maximale de 1.4 mg/kg/jour chez des patients métaboliseurs rapides («extensive metabolizer») ou métaboliseurs lents («poor metabolizer») par la voie du CYP2D6. Une étude a été conduite chez les jeunes rats pour évaluer les effets de l'atomoxétine sur la croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. Des délais (1-2 jours) dans l'apparition de l'ouverture vaginale (≥1 mg/kg/jour) et du décollement du prépuce (≥10 mg/kg/jour) et une diminution (13-25%) du poids de l'épididyme et du nombre de spermatozoïdes (≥10 mg/kg/jour) ont été observés; cependant il n'y a pas eu d'effets sur la fertilité ou les performances de reproduction. L'exposition systémique obtenue après administration à de jeunes rats de 1 ou 10 mg/kg était généralement plus basse que l'exposition obtenue chez l'être humain avec la dose maximale recommandée.
L'atomoxétine et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original et ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Voir «Mises en garde et précautions».
Numéro d’autorisation67588 (Swissmedic).
PrésentationAtomoxetin-Mepha 10 mg: emballages de 7 gélules (A).
Atomoxetin-Mepha 18 mg: emballages de 7, 28 gélules (A).
Atomoxetin-Mepha 25 mg: emballages de 7, 28 gélules (A).
Atomoxetin-Mepha 40 mg: emballages de 7, 28 gélules (A).
Atomoxetin-Mepha 60 mg: emballages de 28 gélules (A).
Atomoxetin-Mepha 80 mg: emballages de 28 gélules (A).
Atomoxetin-Mepha 100 mg: emballages de 28 gélules (A).
Titulaire de l’autorisationMepha Pharma AG, Basel.
Mise à jour de l’informationJanvier 2025.
Numéro de version interne: 4.1
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