Propriétés/Effets

Code ATC
N06BA09
Mécanisme d'action
L'atomoxétine est un inhibiteur puissant et très sélectif du transporteur présynaptique de la noradrénaline. Ceci est le mécanisme d'action supposé. L'atomoxétine n'a pas d'effet direct sur les transporteurs de la sérotonine ou de la dopamine. L'atomoxétine a une affinité/activité relativement faible pour/sur les autres récepteurs noradrénergiques ou pour/sur les transporteurs ou récepteurs des autres neurotransmetteurs (cibles pharmacologiques secondaires). L'atomoxétine a deux métabolites oxydés majeurs: la 4-hydroxyatomoxétine et la N-déméthylatomoxétine. L'activité inhibitrice du transporteur de la noradrénaline de la 4-hydroxyatomoxétine est aussi puissante que l'atomoxétine mais, contrairement à l'atomoxétine, ce métabolite exerce également une activité inhibitrice sur le transporteur de la sérotonine. Cependant, un quelconque effet sur ce transporteur est vraisemblablement minime car la majeure partie de la 4-hydroxyatomoxétine continue à être métabolisée de sorte que sa concentration plasmatique est beaucoup plus basse (1% de la concentration en atomoxétine chez les EM et 0,1% de la concentration en atomoxétine chez les PM).
La N-déméthylatomoxétine a une activité pharmacologique sur le transporteur de la noradrénaline considérablement plus faible que l'atomoxétine. A l'état d'équilibre (steady-state), elle circule dans le plasma à faible concentration chez les sujets métaboliseurs rapides (EM) et à des concentrations comparables à celle de l'atomoxétine chez les sujets métaboliseurs lents (PM). Les concentrations plasmatiques thérapeutiques mesurées et les concentrations tissulaires attendues d'atomoxétine, de 4-hydroxyatomoxétine et de N-déméthylatomoxétine se situent en-dessous des constantes d'affinité/d'activité déterminées pour les cibles pharmacologiques secondaires, aussi bien chez les EM que chez les PM.
L'atomoxétine n'appartient pas au groupe des psychostimulants et n'est pas un dérivé amphétaminique. Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant le potentiel d'abus médicamenteux chez l'adulte, le type de réponse des patients traités par l'atomoxétine n'était pas évocateur de propriétés stimulantes ou euphorisantes.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Enfants et adolescents
L'efficacité à court terme d'atomoxétine dans le traitement du TDAH a initialement été établie dans six études cliniques randomisées d'une durée de six à neuf semaines, en double aveugle et contrôlées par placebo, auxquelles ont participé plus de 4000 enfants et adolescents avec TADH. Les signes et symptômes du TDAH ont été évalués en comparant les changements moyens entre la valeur à l'inclusion et la dernière valeur sous traitement chez les patients des groupes atomoxétine et placebo.
Dans chacune des six études, une différence statistiquement significative a été montrée dans le groupe sous traitement à l'atomoxétine en ce qui concerne la réduction des signes et symptômes de TDAH enregistrés au moyen de l'échelle d'évaluation, par rapport au groupe sous placebo.
L'efficacité de l'atomoxétine dans le maintien d'une réponse aux symptômes a été démontrée dans une étude contrôlée contre placebo, d'une durée d'un an, portant sur plus de 400 enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans. Elle a débuté par une phase de 3 mois de traitement à court terme en ouvert suivie de 9 mois de traitement de maintenance en double aveugle, contrôlé contre placebo. La proportion des patients rechutant après un an était de 18,7% pour l'atomoxétine et 31,4% pour le placebo. Les patients qui ont poursuivi leur traitement pendant 6 mois supplémentaires au-delà de 1 an de traitement par atomoxétine étaient moins susceptibles de rechuter ou de subir un retour partiel des symptômes par rapport aux patients qui ont interrompu le traitement et sont repassés au placebo (respectivement 2% versus 12%).
La nécessité de la continuation du traitement doit être réévaluée après une année.
Atomoxétine a démontré dans les études cliniques son efficacité en prise quotidienne unique et en plusieurs prises séparées, administrées le matin et en fin d'après-midi ou en début de soirée. Atomoxétine, administré une fois par jour, a démontré une réduction des symptômes du TDAH, évalués par les enseignants et les parents, statistiquement significativement plus importante par rapport au placebo. L'atomoxétine n'aggrave pas les tics chez les patients avec TDAH et tics moteurs chroniques ou syndrome de Tourette associés.
Adultes
Atomoxétine a été étudié chez plus de 4800 adultes qui remplissaient les critères diagnostiques du DSM-IV pour le TDAH. L'efficacité aiguë de Atomoxétine dans le traitement d'adultes a été montrée dans six études randomisées, en doubles aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 10 à 16 semaines. Les signes et symptômes de TDAH ont été évalués par comparaison de la variation moyenne entre le début et la fin de l'étude chez des patients traités à l'atomoxétine, par rapport à des patients du groupe sous placebo. Dans chacune des six études, des résultats statistiquement meilleurs sont apparus dans le groupe sous traitement d'atomoxétine, par rapport aux patients du groupe sous placebo, en termes de diminution des symptômes du TDAH. Une amélioration du niveau fonctionnel associé au TDAH n'est cependant apparue que dans trois des six études aiguës dans lesquelles cette question a été examinée. La persistance des effets dans un traitement au long cours de 6 mois a été confirmée dans deux études contrôlées contre placebo, dans une troisième étude les effets ne se sont pas maintenus.
Dans deux études aiguës, des patients souffrant de TDAH avec dépendance à l'alcool associée ou trouble anxieux associé (sociophobie) ont été examinés et, dans les deux études, une amélioration des symptômes du TDAH s'est manifestée. Dans l'étude avec abus d'alcool associé, aucune différence en termes d'abus d'alcool n'a été observée lors du traitement à l'atomoxétine en comparaison avec le placebo. Dans l'étude avec trouble anxieux (sociophobie) associé, il est apparu que les symptômes d'anxiété ne se sont pas aggravés sous traitement à l'atomoxétine.
Persistance de la réponse
L'efficacité de l'atomoxétine en termes de réponse durable au traitement pour les symptômes de TDAH a été montrée dans une étude au cours de laquelle – après une période initiale de traitement actif de 24 semaines – des patients ont été randomisés pour recevoir soit de l'atomoxétine soit un placebo pendant encore six mois, dans une phase de traitement en double aveugle. Les patients qui participaient à cette étude remplissaient les critères pour une réponse cliniquement pertinente, définie comme une amélioration aussi bien sur l'échelle des symptômes (CAARS-Inv:SV) que sur l'échelle de la fonction (échelle CGI-S). Un nombre significativement plus élevé de patients sous atomoxétine que de patients sous placebo ont rempli les critères d'une réponse durable cliniquement pertinente au bout de six mois (64,3% vs. 50,0%; p= 0,001). Pour le maintien du niveau fonctionnel dans la vie de tous les jours («Maintenance of functioning»), une supériorité statistiquement significative a également pu être montrée chez les patients sous atomoxétine par rapport aux patients traités avec le placebo.