Composition

Principes actifs
Indacaterolum ut indacateroli acetas, Glycopyrronium ut glycopyrronii bromium, Mometasoni-17 furoas.
Excipients
Lactosum monohydricum 24,6 mg, Magnesii stearas.

Indications/Possibilités d’emploi

Enerzair Breezhaler est indiqué dans le traitement d'entretien en cas d'asthme et pour l'amélioration de la fonction pulmonaire chez les adultes dont l'asthme n'est pas contrôlé de manière suffisante par un traitement combiné d'entretien avec un beta2-agoniste à action prolongée et un corticostéroïde inhalé.

Posologie/Mode d’emploi

L'inhalation du contenu d'une gélule d'Enerzair Breezhaler à 150/50/160 µg une fois par jour est recommandée pour les patients asthmatiques chez lesquels la maladie n'est pas contrôlée de manière suffisante par une association d'un beta2-agoniste à action prolongée et un corticostéroïde inhalé.
Le médecin prescripteur doit prendre en compte que, chez les patients asthmatiques, l'effet du furoate de mométasone à une dose de 160 µg dans la forme pharmaceutique d'Enerzair Breezhaler est à peu près comparable à l'administration de 800 µg de furoate de mométasone dans la forme pharmaceutique d'Asmanex® Twisthaler®, autrefois également autorisé en Suisse.
Les patients présentent généralement une amélioration de la fonction pulmonaire en l'espace de 5 minutes après avoir inhalé Enerzair Breezhaler. Le patient doit toutefois être informé du fait qu'une utilisation quotidienne régulière est nécessaire pour maintenir le contrôle des symptômes de l'asthme, et que l'utilisation doit être poursuivie, même si aucun symptôme ne survient.
En cas d'apparition de symptômes d'asthme entre deux administrations, un beta2-agoniste à courte durée d'action doit être utilisé pour soulager immédiatement les symptômes.
Les patients doivent régulièrement être évalués par un médecin afin qu'ils reçoivent toujours la mométasone sous forme d'une association adaptée. Une modification de l'association doit seulement être effectuée sur prescription médicale et la plus faible association/dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes doit toujours être fixée.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction hépatique légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Enerzair Breezhaler chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison du métabolisme hépatique de la mométasone, il faut s'attendre à une exposition accrue; Enerzair Breezhaler ne doit donc être utilisé chez ces patients que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Propriétés/Effets»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance de la fonction rénale légère ou modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, Enerzair Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
Patients gériatriques
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).
Mode d'administration
Uniquement pour inhalation. Les gélules d'Enerzair Breezhaler ne doivent pas être avalées.
Les patients doivent recevoir des instructions quant à l'utilisation correcte du médicament. Il faut demander aux patients ne percevant aucune amélioration de la respiration s'ils avalent les gélules au lieu d'en inhaler le contenu.
Les gélules doivent uniquement être utilisées avec l'inhalateur d'Enerzair Breezhaler. L'inhalateur se trouvant dans chaque nouvel emballage prescrit doit être utilisé.
Enerzair Breezhaler doit être utilisé tous les jours à la même heure. L'utilisation ne doit pas avoir lieu à un moment précis de la journée.
Les gélules doivent toujours être conservées dans la plaquette à l'abri de l'humidité et de la lumière, et elles ne doivent être prélevées de leur emballage qu'immédiatement avant d'être utilisées (voir rubrique «Informations complémentaires»).
Après avoir inhalé, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau, sans l'avaler.
Si une dose a été omise, celle-ci doit être prise le plus vite possible. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas utiliser plus d'une dose par jour.
Information pour les patients qui utilisent un capteur pour Enerzair Breezhaler
L'emballage peut contenir un capteur électronique pour Enerzair Breezhaler.
Vous trouverez des instructions précises concernant l'utilisation du capteur et de l'application correspondante dans le manuel d'instruction qui se trouve dans l'emballage du capteur et dans l'application. Le capteur et l'application ne sont pas requis pour l'administration du médicament au patient.

Contre-indications

Enerzair Breezhaler est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Aggravation de la maladie
Enerzair Breezhaler ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme, y compris des épisodes aigus de bronchospasme, pour lesquels un bronchodilatateur à courte durée d'action est requis. L'utilisation croissante de bronchodilatateurs à courte durée d'action pour soulager les symptômes indique une aggravation du tableau clinique et les patients doivent être examinés par un médecin.
Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par Enerzair Breezhaler sans surveillance médicale, les symptômes pouvant survenir à nouveau après l'arrêt du traitement.
Des effets secondaires et des exacerbations liés à l'asthme peuvent survenir pendant le traitement par Enerzair Breezhaler. Les patients doivent recevoir pour consigne de poursuivre le traitement, mais de consulter un médecin si les symptômes d'asthme ne sont pas sous contrôle ou s'ils s'aggravent après le début du traitement par Enerzair Breezhaler.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont survenues après l'utilisation d'Enerzair Breezhaler. En cas d'apparition de signes indiquant une réaction allergique, notamment angioedème (difficultés à respirer ou à avaler, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou rash cutané, le traitement par Enerzair Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.
Bronchospasme paradoxal
L'utilisation d'Enerzair Breezhaler, comme les autres traitements par inhalation, peut déclencher un bronchospasme paradoxal potentiellement mortel. En cas de survenue d'un bronchospasme paradoxal, le traitement par Enerzair Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
L'utilisation d'Enerzair Breezhaler n'a pas été étudiée chez les patients souffrant de BPCO, c'est pourquoi le médicament n'est pas recommandé pour ces patients.
Effets des bêta agonistes sur le système cardiovasculaire
Comme d'autres médicaments qui contiennent des agonistes bêta2-adrénergiques, Enerzair Breezhaler peut également avoir une incidence cliniquement significative sur le système cardiovasculaire chez certains patients, ce qui se manifeste par une augmentation du pouls, de la pression artérielle et/ou par d'autres symptômes. Si de tels effets surviennent, le médicament doit, le cas échéant, être arrêté.
Enerzair Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladie coronarienne, infarctus myocardique aigu, troubles du rythme cardiaque, hypertension), de saisies ou de thyrotoxicose, et chez les patients répondant de manière inhabituellement forte aux agonistes bêta2-adrénergiques.
Par ailleurs, les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent provoquer des modifications de l'ECG, par exemple un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QT et une réduction du segment ST. La signification clinique de ces résultats n'est pas précisée (voir «Propriétés/Effets»).
Les agonistes bêta2-adrénergiques à action prolongée (BAAP) ou les associations médicamenteuses contenant des BAAP comme Enerzair Breezhaler doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients dont on sait ou dont on suppose qu'ils présentent un allongement de l'intervalle QT ou qui sont traités par des médicaments qui influencent l'intervalle QT.
Hypokaliémie avec les bêta agonistes
Les agonistes bêta2adrénergiques peuvent provoquer chez certains patients une hypokaliémie prononcée susceptible de provoquer des effets indésirables sur le système cardiovasculaire. La chute du taux de potassium sérique est habituellement passagère et ne requiert aucun complément. Chez les patients atteints d'une maladie grave, l'hypokaliémie peut être renforcée par une hypoxie et par un traitement complémentaire, ce qui peut augmenter la sensibilité aux troubles du rythme cardiaque (voir rubrique «Interactions»).
Au cours d'études cliniques portant sur Enerzair Breezhaler, aucune hypokaliémie significative d'un point de vue clinique n'a été observée à la dose thérapeutique recommandée.
Hyperglycémie
L'inhalation de doses élevées d'agonistes bêta2-adrénergiques et de corticostéroïdes peut éventuellement conduire à une augmentation du taux de glycémie. Chez les patients diabétiques, le taux de glycémie doit être étroitement surveillé après le début du traitement par Enerzair Breezhaler.
Effet anticholinergiques du glycopyrronium
Comme d'autres anticholinergiques, Enerzair Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'un glaucome à angle fermé ou de rétention urinaire.
Les patients doivent être informés des signes et symptômes d'un glaucome aigu à angle fermé. Par ailleurs, les patients doivent avoir pour instruction d'arrêter d'utiliser Enerzair Breezhaler et de contacter immédiatement leur médecin lorsqu'ils constatent l'un de ces signes ou symptômes.
Patients présentant une insuffisance rénale sévère
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé inférieur à 30 ml/min/1,73 m2), y compris les patients atteints d'une maladie rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, Enerzair Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Propriétés/Effets»).
Effets systémiques des corticostéroïdes
L'administration concomitante d'Enerzair Breezhaler avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.
Dans le cas des corticostéroïdes inhalés, des effets systémiques peuvent survenir, notamment lorsque des doses élevées sont prescrites sur des périodes plus longues. La probabilité que ces effets surviennent est toutefois bien plus faible qu'avec des corticostéroïdes oraux et peut varier pour chaque patient et pour chaque préparation de corticostéroïdes.
Une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une diminution de la densité osseuse ainsi qu'une cataracte et un glaucome, ou encore des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) comptent parmi les effets systémiques éventuels. Dans de rares cas, les corticostéroïdes inhalés peuvent être associés à des troubles psychiques, notamment une hyperactivité psychomotrice, un trouble du sommeil, de l'anxiété, une dépression ou une agression (en particulier chez les enfants).
Troubles visuels
Lors de l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes, des troubles visuels peuvent survenir. Lorsqu'un patient présentant des symptômes tels qu'une vision trouble ou autres troubles visuels se présente, il faut envisager d'envoyer ce patient chez un ophtalmologue dans le but d'évaluer les causes éventuelles; celles-ci comportent entre autres une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles que la CRSC déclarées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.
Enerzair Breezhaler doit être administré avec prudence aux patients atteints de tuberculose pulmonaire ou aux patients ayant des infections chroniques ou non traitées.
Pneumonies
Des cas de pneumonie ont été rapportés sous traitement par Enerzair Breezhaler.
Excipients
Enerzair Breezhaler contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions

Interactions en rapport avec Enerzair Breezhaler
Le traitement concomitant par l'indacatérol, le glycopyrronium et le furoate de mométasone inhalés par voie orale dans des conditions d'état d'équilibre n'a révélé aucune influence sur la pharmacocinétique de chacun des principes actifs chez les sujets.
Des études spécifiques d'interactions concernant Enerzair Breezhaler n'ont pas été réalisées. Les informations concernant d'éventuelles interactions sont basées sur le potentiel d'interaction pour chacun des deux principes actifs.
Médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc
De même que pour d'autres bêta2agonistes, il existe théoriquement un risque que les médicaments connus pour leur capacité à allonger l'intervalle QTc puissent entraîner une interaction pharmacodynamique avec l'indacatérol et augmenter le risque éventuel d'arythmie ventriculaire. De tels médicaments sont, par exemple, certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), la phénothiazine, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration complémentaire de substances sympathicomimétiques peut amplifier les effets cardiovasculaires indésirables. Si Enerzair Breezhaler est administré à des patients qui sont sous traitement par des inhibiteurs de la MAO ou par des antidépresseurs tricycliques, ceci doit être effectué avec prudence, l'effet des bêta2-stimulants sur le système cardiovasculaire pouvant être amplifié.
L'administration concomitante de Ldopa, de Lthyroxine et d'oxytocine peut avoir une influence négative sur la tolérance cardiaque aux bêta2-sympathomimétiques.
Sympathomimétiques
L'utilisation concomitante d'autres sympathomimétiques (seuls ou en tant que partie d'un traitement combiné) pourrait amplifier les effets indésirables d'Enerzair Breezhaler (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement hypokaliémiant
Un traitement concomitant par des dérivés de la méthylxanthine, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs de potassium peut amplifier l'effet hypokaliémiant éventuel des agonistes bêta2-adrénergiques (voir «Mises en garde et précautions»).
Bêtabloquants
Les bêtabloquants peuvent atténuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta2adrénergiques. Enerzair Breezhaler ne doit donc pas être utilisé avec des bêtabloquants, à moins qu'il existe des raisons impérieuses justifiant leur utilisation. En cas de nécessité, les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être privilégiés, quoiqu'ils doivent également être utilisés avec prudence.
Interaction avec le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P
L'inhibition des principaux acteurs de la clairance de l'indacatérol (CYP3A4 et Pgp) ou de la clairance du furoate de mométasone (CYP3A4) peut multiplier par deux l'exposition systémique à l'indacatérol ou au furoate de mométasone.
En raison de la faible concentration plasmatique après l'utilisation par inhalation, des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le furoate de mométasone sont généralement improbables. Toutefois, il existe un risque d'exposition systémique accrue au furoate de mométasone lorsque des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistate) sont utilisés de façon concomitante.
Cimétidine et autres inhibiteurs du transport de cations organiques
Lors d'une étude clinique réalisée chez des sujets sains, la cimétidine, un inhibiteur du transport de cations organiques qui est probablement impliqué dans la sécrétion rénale du glycopyrronium, a provoqué une augmentation de l'exposition totale (ASC) au glycopyrronium de 22% et une diminution de la clairance rénale de 23%. Sur la base de l'ampleur de ces modifications, des interactions médicamenteuses significatives d'un point de vue clinique ne sont pas attendues lors de l'utilisation concomitante de glycopyrronium et de cimétidine ou d'autres inhibiteurs du transport de cations organiques.
Autres antimuscariniques (anticholinergiques) à action prolongée et agonistes bêta2adrénergiques à action prolongée
L'utilisation concomitante d'Enerzair Breezhaler et d'autres médicaments contenant des antagonistes des récepteurs muscariniques à action prolongée ou des agonistes bêta2-adrénergiques à action prolongée n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée, car les effets indésirables peuvent être amplifiés (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données d'études cliniques concernant l'emploi d'Enerzair Breezhaler ou de chacun des principes actifs (indacatérol, glycopyrronium et furoate de mométasone) chez la femme enceinte permettant de démontrer un risque lié au médicament. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).
Enerzair Breezhaler ne doit être employé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la patiente justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Risque associé à la maladie pour la mère et/ou l'embryon/le fœtus
Chez les femmes souffrant d'asthme mal contrôlé ou contrôlé de manière insuffisante, il existe un risque accru d'effets secondaires périnataux tels qu'une pré-éclampsie chez la mère et une naissance prématurée, un faible poids à la naissance et une taille corporelle trop petite par rapport à la durée de la grossesse chez le nouveau-né. Les femmes enceintes qui sont asthmatiques doivent faire l'objet d'une surveillance étroite et le traitement doit être ajusté, si nécessaire, afin d'assurer un contrôle optimal de l'asthme.
Travail et accouchement
Informations sur l'indacatérol
Comme d'autres agonistes bêta2-adrénergiques, l'indacatérol peut, lui aussi, inhiber le travail en raison de son effet relaxant sur la musculature lisse de l'utérus.
Informations sur le glycopyrronium
Chez les femmes enceintes ayant subi une césarienne, la concentration en glycopyrronium dans le plasma de la veine ombilicale (0,28 (0,25) ng/ml) et de l'artère ombilicale (0,18 (0,11) ng/ml) 86 minutes après une injection intramusculaire unique de 0,006 mg/kg de bromure de glycopyrronium était faible (cliniquement négligeable).
Allaitement
On ignore si l'indacatérol, le glycopyrronium ou le furoate de mométasone passent dans le lait maternel ou s'ils peuvent avoir une incidence sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Toutefois, de l'indacatérol (y compris ses métabolites), du glycopyrronium et du furoate de mométasone ont été détectés dans le lait lors d'expérimentations animales (voir «Données précliniques»). D'autres corticostéroïdes inhalés semblables au furoate de mométasone passent dans le lait maternel.
Le bénéfice de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant allaité doit être pris en considération en même temps que le bénéfice clinique du traitement par Enerzair Breezhaler pour la mère et les effets indésirables éventuels pour l'enfant allaité dus à Enerzair Breezhaler ou à la maladie sous-jacente de la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'effet d'Enerzair Breezhaler sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme. Les expérimentations animales n'ont fourni aucun indice quant à l'influence de l'indacatérol, du glycopyrronium ou du furoate de mométasone sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité d'Enerzair Breezhaler est basé sur une étude de phase III incluant 1233 patients asthmatiques adultes en tout ayant été traités par Enerzair Breezhaler 150/50/80 ou 150/50/160 µg une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 52 semaines.
L'effet indésirable le plus fréquent d'Enerzair Breezhaler a été une céphalée.
Résumé sous forme de tableau des effets indésirables
Les effets indésirables médicamenteux (EIM) sont répertoriés par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. La fréquence des EIM est basée sur l'étude clinique d'une durée de 52 semaines. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de leur fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués par ordre de gravité décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
Effets indésirables
Infections et infestations
Fréquents: candidiase*1, infection des voies urinaires*2
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité*3
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: hyperglycémie*4
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalée*5
Affections cardiaques
Fréquents: tachycardie*6
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: douleur oropharyngée*7, toux, dysphonie
Affections gastro-intestinales
Fréquents: gastroentérite*8, bouche sèche*9
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: rash*10
Occasionnels: prurit*11
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: douleurs musculosquelettiques12, crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: dysurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fièvre
*caractérise le regroupement de désignations préférentielles.
1 Candidose orale, candidose oropharyngée.
2 Bactériurie asymptomatique, bactériurie, cystite, uréthrite, infection des voies urinaires, infection virale des voies urinaires.
3 Éruption d'origine médicamenteuse, hypersensibilité au médicament, hypersensibilité, rash, rash prurigineux, urticaire.
4 Glucose sanguin augmenté, hyperglycémie.
5 Céphalée, céphalée de tension.
6 Tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire, tachycardie.
7 Déglutition douloureuse, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, irritation de la gorge.
8 Gastrite chronique, entérite, gastrite, gastroentérite, inflammation gastro-intestinale
9 bouche sèche, gorge sèche.
10 Éruption d'origine médicamenteuse, rash, rash papuleux, rash prurigineux.
11 Prurit de l'œil, prurit, prurit génital.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les expériences en matière de surdosage avec Enerzair Breezhaler dans les études cliniques sont limitées. En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être initiés.
Un surdosage conduit probablement à des signes, des symptômes et des effets secondaires liés aux effets pharmacologiques des différents principes actifs [p. ex. tachycardie, tremblement, palpitations, céphalée, nausée, vomissement, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, pression intraoculaire élevée (provoque des douleurs, des troubles visuels ou une rougeur de l'œil), constipation, difficultés à uriner, répression de la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien]. L'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour le traitement d'effets bêta2-adrénergiques, mais uniquement sous surveillance médicale et avec une extrême prudence, car l'utilisation des bloqueurs bêta2-adrénergiques peut déclencher un bronchospasme. Dans des cas graves, les patients doivent être hospitalisés.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03AL12
Mécanisme d'action
Enerzair Breezhaler est une association d'indacatérol, un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée (BAAP), de glycopyrronium, un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (AMLA) et de furoate de mométasone, un corticostéroïde synthétique inhalé (CSI). Après l'inhalation par voie orale, l'indacatérol et le glycopyrronium agissent localement comme bronchodilatateurs sur les voies aériennes par différents mécanismes d'action et le furoate de mométasone réduit les inflammations locales dans les poumons.
Indacatérol
L'indacatérol est un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée destiné à une utilisation quotidienne unique. Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, dont l'indacatérol, peuvent être attribués, du moins en partie, à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui catalyse la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3', 5'monophosphate cyclique (AMP cyclique). Des concentrations accrues d'AMP cyclique provoquent un relâchement de la musculature lisse bronchique.
Bien que les récepteurs bêta2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans la musculature lisse bronchique et que les récepteurs bêta1-adrénergiques soient les récepteurs prédominants dans le cœur humain, des récepteurs bêta2adrénergiques qui représentent 10% à 50% de la totalité des récepteurs adrénergiques sont également présents dans le cœur humain. La fonction précise des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence indique la possibilité que des agonistes bêta2-adrénergiques hautement sélectifs puissent également avoir des effets cardiaques.
Glycopyrronium
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (anticholinergique) inhalé. L'effet du glycopyrronium repose sur le fait que l'effet bronchoconstricteur de l'acétylcholine sur les cellules des muscles lisses des voies aériennes est bloqué, ce qui entraîne une dilatation des voies aériennes. Sur les cinq sous-types de récepteurs muscariniques connus (M1-5), seuls les sous-types M1-3 ont une fonction physiologique définie dans le poumon humain. Le glycopyrronium est un antagoniste ayant une forte affinité pour les récepteurs muscariniques de ces trois sous-types de récepteurs. Lors d'études d'évaluation de la liaison compétitive, il a montré une sélectivité 4 à 5 fois plus élevée pour les récepteurs M3 et M1 humains que pour le récepteur M2 humain. Il est caractérisé par un délai d'action rapide, comme le montrent les paramètres cinétiques observés d'association au récepteur et de dissociation du récepteur, ainsi que le délai d'action rapide après inhalation lors d'études cliniques. La longue durée d'action est partiellement attribuée aux concentrations persistantes des principes actifs dans les poumons, ce qui se traduit par un allongement de la demi-vie d'élimination terminale du glycopyrronium après inhalation par l'inhalateur, par comparaison avec la demi-vie après administration par voie intraveineuse (voir «Pharmacocinétique - Élimination»).
Furoate de mométasone
Le furoate de mométasone est un corticostéroïde synthétique ayant une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des propriétés anti-inflammatoires locales. Des études menées sur des patients asthmatiques ont montré que le furoate de mométasone inhalé offrait un rapport favorable entre les effets pulmonaires et systémiques. Le mécanisme d'action du furoate de mométasone repose probablement en grande partie sur la capacité à inhiber la libération de médiateurs de la cascade inflammatoire. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT) des leucocytes de patients allergiques. En culture cellulaire, le furoate de mométasone a montré une grande efficacité dans l'inhibition de la synthèse et de la libération d'IL-1, IL-5, IL-6 et TNFα. Le furoate de mométasone est un inhibiteur efficace de la production des leucotriènes et un inhibiteur extrêmement efficace de la production des cytokines Th2, d'IL-4 et IL-5 des lymphocytes T CD4+ humains.
Pharmacodynamique
Des données cliniques soutiennent l'hypothèse selon laquelle la bronchodilatation complémentaire avec l'indacatérol et le glycopyrronium en association avec l'effet anti-inflammatoire du furoate de mométasone peut entraîner une amélioration de la fonction pulmonaire et un contrôle de l'asthme. Le programme de développement clinique avec l'indacatérol/le glycopyrronium/le furoate de mométasone a montré une meilleure fonction pulmonaire lorsqu'Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour et 150/50/160 µg une fois par jour ont été comparés au salmétérol/fluticasone 50/500 µg deux fois par jour, à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 et 150/320 µg une fois par jour et au placebo.
Le profil pharmacodynamique dose-effet d'Enerzair Breezhaler est caractérisé par un délai d'action rapide de 5 minutes après l'administration (voir «Efficacité clinique») et un effet persistant sur l'ensemble de l'intervalle de dosage de 24 heures.
Incidence sur l'intervalle QTc
Les effets d'Enerzair Breezhaler sur l'intervalle QTc n'ont pas été évalués dans le cadre d'une étude approfondie du QT (TQT).
Pour le furoate de mométasone, aucune propriété d'allongement du QTc n'est connue. Sur la base d'études TQT avec l'indacatérol et le glycopyrronium, on ne doit pas s'attendre à ce qu'Enerzair Breezhaler allonge les intervalles QT à des dosages cliniques.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les patients adultes souffrant d'asthme ont été évaluées dans l'étude IRIDIUM, une étude de phase III, randomisée et en double aveugle. L'étude était une étude multicentrique d'une durée de 52 semaines, dans laquelle Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour (N = 620) et 150/50/160 µg une fois par jour (N = 619) par Breezhaler ont été examinés en comparaison avec l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 µg une fois par jour (N = 617) et 150/320 µg une fois par jour (N = 618) respectivement. Un troisième bras de contrôle actif a inclus des participants à l'étude qui ont été traités deux fois par jour par du xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone (SAL/FP) 50/500 µg (N = 618). Tous les participants à l'études devaient présenter des symptômes d'asthme et avoir reçu avant le début de l'étude pendant au moins 3 mois un traitement d'entretien de l'asthme avec une association de CSI et de BAAP moyennement ou hautement dosés. L'âge moyen était de 52,2 ans. Lors de la sélection, 99,9% des patients ont rapporté que des exacerbations s'étaient produites l'année précédente. Lors de l'admission à l'étude, les médicaments destinés au traitement de l'asthme les plus fréquemment utilisés étaient les BAAP et une dose moyenne de CSI (62,6%) et des BAAP, ainsi qu'une dose élevée de CSI (36,7%).
L'objectif principal de l'étude était la preuve de la supériorité soit d'Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 µg une fois par jour, soit d'Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg une fois par jour par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/320 µg une fois par jour en ce qui concerne le VEMS résiduel (trough-FEV1) à la semaine 26.
Le furoate de mométasone (FM) 160 µg dans Enerzair Breezhaler une fois par jour est comparable au FM 320 µg (dose élevée) d'indacatérol/furoate de mométasone délivrés respectivement par un inhalateur de poudre sèche à dose unique.
Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg une fois par jour a montré des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel à la semaine 26 par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone (voir tableau 1). On a observé des améliorations des valeurs du débit expiratoire de pointe (peak flow) mesurées le matin et le soir par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone. Par ailleurs, des améliorations de la fonction pulmonaire cliniquement significatives ont été observées par rapport au xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 µg deux fois par jour (modification par rapport à la valeur initiale du VEMS résiduel à la semaine 26, valeurs du débit expiratoire de pointe le matin et le soir). Les résultats à la semaine 52 étaient conformes à ceux de la semaine 26.
L'étude IRIDIUM n'a pas décrit d'avantages cohérents pour Enerzair par rapport aux traitements bien développés par CSI-BAAP pour les critères d'évaluation reflétant le contrôle des symptômes de l'asthme. Par rapport à l'association CSI-BAAP, le nombre d'exacerbations (notamment les exacerbations sévères) observées à certes été plus faible (réduction de 42% par rapport au salmétérol/fluticasone; réduction de 22% par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone), mais pas celui des hospitalisations dues à l'asthme.
Fonction pulmonaire
Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires

* IND/FM: indacatérol/furoate de mométasone; SAL/PF: xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone
** VEMS résiduel la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.
Début de l'effet
Dans l'étude IRIDIUM, Enerzair Breezhaler a été caractérisé par une apparition rapide de l'effet bronchodilatateur au cours des 5 minutes suivant l'utilisation.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone était de 15 minutes, 5 minutes et 1 heure environ.
Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, l'exposition plasmatique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone à l'état d'équilibre était comparable à l'exposition systémique après inhalation de maléate d'indacatérol, de glycopyrronium ou de furoate de mométasone en monothérapie.
Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, la biodisponibilité absolue de l'indacatérol est estimée à environ 45%, celle du glycopyrronium à 40% et celle du furoate de mométasone à moins de 10%.
Indacatérol
Les concentrations d'indacatérol ont augmenté avec l'utilisation répétée une fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint en 12 à 14 jours. Le taux d'accumulation moyen d'indacatérol, c.-à-d. l'ASC au cours de l'intervalle de dosage de 24 heures au jour 14 par rapport au jour 1, était compris entre 2,9 et 3,8 pour des doses inhalées une fois par jour allant de 75 µg à 600 µg. L'exposition systémique résulte de l'association d'une absorption pulmonaire et gastro-intestinale, 75% de l'exposition systémique étant attribuables à l'absorption pulmonaire et environ 25% à l'absorption gastrointestinale.
Glycopyrronium
L'exposition systémique après inhalation est due à 90% à l'absorption dans les poumons et à 10% à l'absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium administré par voie orale a été estimée à environ 5%.
Furoate de mométasone
Les concentrations de furoate de mométasone ont augmenté avec l'administration répétée une fois par jour avec l'inhalateur Breezhaler. L'état d'équilibre a été atteint après 12 jours. Le taux d'accumulation moyen du furoate de mométasone, c.-à-d. l'ASC0-24h au jour 14 par rapport à l'ASC0-24h au jour 1, était compris entre 1,28 et 1,40 pour des doses inhalées une fois par jour allant de 80 à 160 µg, en tant que composant d'Enerzair Breezhaler.
Après l'administration du furoate de mométasone par voie orale, la biodisponibilité systémique orale absolue du furoate de mométasone a été estimée très faible (< 2%).
Distribution
Indacatérol
Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vd) de l'indacatérol était de 2361 litres à 2557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était respectivement d'environ 94,1% à 95,3% et de 95,1% à 96,2%.
Glycopyrronium
Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution du glycopyrronium à l'état d'équilibre (Vss) était de 83 l et le volume de distribution en phase terminale (Vz) de 376 l. Le volume de distribution apparent en phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 l, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro était comprise entre 38% et 41% pour des concentrations allant de 1 ng/ml à 10 ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 fois plus élevées que les valeurs maximales moyennes à l'état d'équilibre obtenues dans le plasma avec un dosage de 50 µg une fois par jour.
Furoate de mométasone
Après l'injection d'un bolus par voie intraveineuse, le Vd est de 332 l. La liaison du furoate de mométasone aux protéines in vitro est élevée et atteint 98% à 99% dans la plage de concentrations de 5 ng/ml à 500 ng/ml.
Métabolisme
Indacatérol
Après administration orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'humain, le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée. Ceci représente près d'un tiers de l'ASC totale liée au médicament sur 24 heures. Le métabolite le plus fréquent dans le sérum était un dérivé hydroxylé. D'autres métabolites fréquents étaient des O-glucuroconjugués phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.
Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT ayant métabolisé l'indacatérol en O-glucuroconjugué phénolique. Des métabolites oxydés ont été détectés après incubation avec les CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme étant l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que l'indacatérol est un substrat ayant une faible affinité pour la pompe d'efflux Pgp.
In vitro, l'isoforme UGT1A1 est fortement impliquée dans la clairance métabolique de l'indacatérol. Toutefois, l'exposition systémique à l'indacatérol n'est pas influencée de manière significative par le génotype UGT1A1, comme cela a été montré dans une étude clinique avec des populations de génotypes UGT1A1 différents.
Glycopyrronium
Des études du métabolisme in vitro ont mis en évidence des voies métaboliques comparables chez l'animal et chez l'homme pour le glycopyrronium. On n'a pas trouvé de métabolites spécifiques à l'homme. Une hydroxylation conduisant à la formation de différents métabolites mono- et bihydroxylés et une hydrolyse directe induisant la formation d'un dérivé de l'acide carboxylique (M9) ont été observées.
Les études in vitro ont montré que plusieurs isoenzymes du CYP sont impliqués dans la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des membres de la famille des cholinestérases.
Après inhalation, l'exposition systémique à M9 était en moyenne du même ordre de grandeur que l'exposition à la substance initiale. Étant donné que les essais in vitro n'ont pas montré de métabolisme pulmonaire et que la présence du M9 dans la circulation à la suite de l'administration par voie intraveineuse était peu importante (environ 4% de la Cmax et de l'ASC de la substance initiale), on suppose que le M9 est formé par hydrolyse présystémique et/ou à la suite d'un métabolisme de premier passage de la fraction avalée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée par voie orale. Après inhalation, comme après administration intraveineuse, seules des quantités infimes de M9 ont été retrouvées dans les urines (p.ex. ≤0,5% de la dose). Des glucuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium ont été retrouvés dans les urines chez l'homme après des inhalations répétées; ils correspondaient à environ 3% de la dose.
Les essais d'inhibition in vitro prouvent que le glycopyrronium n'est pas en mesure d'inhiber en conséquence les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, les transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 ou MXR, ni des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Les essais d'induction enzymatique in vitro n'ont fourni aucun indice d'induction cliniquement significative des isoenzymes du cytochrome P450 testées, ni de l'UGT1A1, ni des transporteurs MDR1 et MRP2 par le glycopyrronium.
Furoate de mométasone
La proportion d'une dose de furoate de mométasone inhalée qui est avalée et absorbée dans l'appareil digestif est largement métabolisée en plusieurs métabolites. Aucun métabolite principal n'a pu être détecté dans le plasma. Dans des microsomes hépatiques humains, le furoate de mométasone est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 CYP3A4).
Élimination
Indacatérol
Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2% de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 l/h à 1,20 l/h. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 18,8 l/h à 23,3 l/h, il est évident que la clairance rénale joue un rôle mineur (2 à 6% environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique.
Dans une étude ADME au cours de laquelle l'indacatérol a été administré par voie orale, l'excrétion fécale a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance initiale inchangée (54% de la dose) et, dans une moindre mesure, sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). Le bilan de masse était équilibré avec ≥90% de la dose retrouvée dans les excréments.
Les concentrations sériques d'indacatérol ont diminué de façon multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45,5 et 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, était comprise entre 40 et 52 heures. Ceci est cohérent avec le temps observé jusqu'à l'état d'équilibre d'environ 12 à 14 jours.
Glycopyrronium
Après l'administration intraveineuse de glycopyrronium marqué au [3H] à l'homme, l'élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures correspondait à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été détectés dans la bile. Le bilan de masse était donc presque équilibré.
L'élimination rénale de la substance initiale correspond à environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que la clairance non rénale représente environ 30 à 40%. Bien que l'excrétion par voie biliaire contribue à la clairance non rénale, l'essentiel de la clairance non rénale est probablement dû au métabolisme.
Après l'inhalation de doses uniques et répétées de glycopyrronium comprises entre 50 et 200 µg une fois par jour par des sujets sains et des patients atteints de BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17,4 l/h et 24,4 l/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose administrée ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance initiale.
Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 heures) qu'après injection intraveineuse (6,2 heures) et prise orale (2,8 heures). Le profil d'élimination suggère une absorption pulmonaire retardée et/ou un transfert du glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures après l'inhalation.
Furoate de mométasone
Après l'injection d'un bolus par voie intraveineuse, l'élimination terminale T1/2 est d'environ 4,5 heures. Une dose radiomarquée, inhalée par voie orale, est principalement excrétée par les fèces (74%) et, dans une moindre mesure, dans les urines (8%).
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique au furoate de mométasone (Cmax et ASC0-24h) a augmenté proportionnellement à la dose après l'administration unique ou multiple d'Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg à des sujets sains. Une augmentation proportionnellement moins importante (facteur 1,7) de l'exposition systémique à l'état d'équilibre a été constatée chez des patients asthmatiques à une dose de 150/50/160 µg. Des essais de proportionnalité à la dose n'ont pas été réalisés avec l'indacatérol et le glycopyrronium, car les deux dosages d'Enerzair Breezhaler contiennent respectivement les mêmes doses de ces principes actifs.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population effectuée chez les patients asthmatiques après inhalation d'Enerzair Breezhaler indique que l'âge, le sexe, le poids corporel, le statut de fumeur, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et la valeur initiale du VEMS n'ont aucune influence significative sur l'exposition systémique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone.
Troubles de la fonction hépatique
L'incidence d'une altération de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique après l'administration d'Enerzair Breezhaler. Toutefois, des études ont été réalisées avec chacune des substances.
Indacatérol: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, les valeurs de la Cmax ou de l'ASC de l'indacatérol n'ont pas changé de manière significative. En ce qui concerne la liaison aux protéines, il n'y a pas eu non plus de différences entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les personnes de contrôle saines. Des études avec des patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été réalisées.
Glycopyrronium: Des études cliniques avec des patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été réalisées. Le glycopyrronium est principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale (voir «Pharmacocinétique – Élimination»). Il est peu probable qu'une altération du métabolisme du glycopyrronium dans le foie conduise à une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.
Furoate de mométasone: à ce jour, il n'existe pas de données significatives.
Troubles de la fonction rénale
L'incidence d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone n'a pas été étudiée dans le cadre d'études spécifiques avec Enerzair Breezhaler. Dans une analyse pharmacocinétique de population, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) après l'administration d'Enerzair Breezhaler à des patients asthmatiques n'était pas une covariable statistiquement significative pour l'exposition systémique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone.
En raison de l'importance mineure de l'excrétion rénale pour l'élimination complète de l'indacatérol et du furoate de mométasone de l'organisme, l'incidence d'une insuffisance rénale sur l'exposition systémique n'a pas été étudiée.
Une insuffisance rénale a une incidence sur l'exposition systémique au glycopyrronium lorsque celui-ci est administré en monothérapie. Une augmentation moyenne modérée de l'exposition systémique totale (ASC last) d'un facteur allant jusqu'à 1,4 a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et d'un facteur allant jusqu'à 2,2 chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur le glycopyrronium chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2), le glycopyrronium peut être utilisé à la dose recommandée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
Groupes ethniques
Il n'y a pas eu de grandes différences en termes d'exposition systémique totale (ASC) pour l'indacatérol, le glycopyrronium ou le furoate de mométasone entre les participants de l'étude d'origine japonaise ou européenne. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques.

Données précliniques

Des expérimentations animales avec l'association d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone n'ont pas été réalisées. L'association d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée chez les animaux en gestation à ce jour; toutefois, il existe des études réalisées avec chacun des différents principes actifs ou avec des associations de deux principes actifs. En revanche, des études portant sur les différents principes actifs ou d'une association de deux principes actifs sont disponibles.
Association d'indacatérol et de furoate de mométasone
Les résultats de l'étude d'une durée de 13 semaines visant à évaluer la toxicité par inhalation étaient essentiellement attribuables au furoate de mométasone et ont présenté des effets pharmacologiques typiques des glucocorticoïdes. Des fréquences cardiaques accrues et des lésions myocardiques liées à l'indacatérol ont pu être observées chez le chien après administration d'indacatérol/furoate de mométasone ou d'indacatérol seul.
L'association d'indacatérol et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée à ce jour chez les animaux en gestation.
Association d'indacatérol et de glycopyrronium
Les résultats des études précliniques de sécurité concernant l'indacatérol/glycopyrronium ont correspondu aux effets pharmacologiques connus des composants de la monothérapie indacatérol et glycopyrronium.
L'incidence de l'indacatérol/glycopyrronium sur la fréquence cardiaque était plus importante et plus durable par rapport aux modifications observées avec les composants de la monothérapie seuls. L'indacatérol et le glycopyrronium n'ont pas été tératogènes chez le rat et le lapin après administration par voie sous-cutanée ou par inhalation.
Indacatérol
Sur la base des études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, sur la toxicité de doses répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel cancérogène et sur la toxicité sur la reproduction, les données non cliniques ne permettent pas de mettre en évidence des risques particuliers pour l'être humain.
Toxicité en cas d'administration répétée
Chez le chien, tachycardie, troubles du rythme cardiaque (arythmies) et lésions myocardiques ont fait partie des incidences sur le système cardiovasculaire, attribuables aux propriétés de l'indacatérol en tant que bêta2-agoniste. Pendant une étude visant à évaluer la toxicité chronique pour le chien, des concentrations accrue de créatinine dans le sang ont été déterminées; cependant, d'autres signes de modification de la fonction rénale n'ont été mis en évidence ni dans les résultats de cette étude ni dans ceux d'autres études. Chez le rongeur, de légères irritations de la cavité nasale et du larynx ont été observées.
Tous ces résultats n'ont été observés qu'à des concentrations suffisamment supérieures aux concentrations maximales utilisées chez l'être humain, de telle sorte qu'ils sont peu significatifs pour l'utilisation clinique.
Mutagénicité et carcinogénicité
Des études visant à évaluer la génotoxicité n'ont fourni aucun indice quant au potentiel mutagène ou clastogène.
La carcinogénicité a été examinée dans une étude d'une durée de deux ans réalisée sur des rats et une étude d'une durée de six mois réalisée sur des souris transgéniques. Le traitement à vie des rats a conduit à une incidence accrue de léiomyomes ovariens bénins ainsi que de l'hyperplasie focale des muscles ovariens lisses à des doses environ 30 fois plus élevées que la dose journalière de 150 µg pour l'être humain (sur la base de l'ASC0-24h). L'augmentation de l'incidence de léiomyomes de l'appareil génital chez la rate a été constatée de la même manière chez d'autres agonistes bêta2-adrénergiques. Chez les souris hémizygotes CB6F1/TgrasH2, aucun signe de tumorigénicité n'a été observé suite à l'administration d'indacatérol par voie orale pendant 26 semaines à une dose qui était environ 103 fois supérieure à la dose de 150 µg utilisée une fois par jour par les patientes (sur la base de l'ASC0-24h).
Toxicité sur la reproduction
L'indacatérol n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin après administration par voie sous-cutanée. Dans une étude réalisée sur le lapin, des effets indésirables de l'indacatérol sur la gestation et le développement de l'embryon/du fœtus suite à l'administration sous-cutanée n'ont pu être démontrés qu'à des doses étant plus de 500 fois supérieures à l'inhalation journalière de 150 µg chez l'être humain (sur la base de l'ASC0-24h). Bien que l'indacatérol n'ait pas eu d'influence sur la fécondité globale lors d'une étude sur la fertilité réalisée chez le rat, une diminution du nombre de descendants F1 en gestation a été observée lors d'une étude visant à examiner le développement péri et postnatal. L'indacatérol a été détecté dans le lait de rates en lactation.
Glycopyrronium
Des données non cliniques basées sur des études conventionnelles concernant la pharmacologie de sécurité, la toxicité en cas d'administration répétée, la génotoxicité, le potentiel carcinogène et la toxicité sur la reproduction et le développement ne révèlent pas de risque particulier pour l'être humain.
Toxicité en cas d'administration répétée
Des augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque chez le chien, une opacification du cristallin chez le rat et des modifications réversibles en rapport avec une sécrétion glandulaire réduite chez le rat et le chien comptent parmi les effets attribuables aux propriétés du glycopyrronium en tant qu'antagoniste des récepteurs muscariniques. De légères irritations ou des modifications adaptatives des voies aériennes ont été observées chez le rat. Tous les résultats ont été observés pour des expositions qui étaient largement supérieures aux expositions attendues chez l'être humain.
Mutagénicité et carcinogénicité
Des études visant à évaluer la génotoxicité n'ont fourni aucun indice quant au potentiel mutagène ou clastogène du glycopyrronium.
Des études visant à évaluer la carcinogénicité réalisées avec une administration orale chez des souris transgéniques et avec une administration par inhalation chez le rat n'ont pas révélé de carcinogénicité à des concentrations systémiques (ASC0-24 heures) environ 53 fois (souris) ou 75 fois (rats) plus élevées que la dose de 50 µg une fois par jour destinée aux patients.
Toxicité sur la reproduction
Le glycopyrronium n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin après administration par inhalation. Chez les souris, lapines et chiennes en gestation, le glycopyrronium et ses métabolites n'ont pas passé la barrière placentaire de façon significative. Les données publiées pour le glycopyrronium chez les animaux n'indiquent pas de problèmes en termes de toxicité sur la reproduction. La fertilité et le développement pré et postnatal n'ont pas été affectés chez le rat.
Le bromure de glycopyrronium et ses métabolites n'ont pas passé la barrière placentaire des souris, lapines et chiennes en gestation de façon significative. Le bromure de glycopyrronium (y compris ses métabolites) a été excrété dans le lait de rates en lactation et a été retrouvé dans le lait à des concentrations jusqu'à 10 fois plus élevées que dans le sang de la mère.
Furoate de mométasone
Tous les effets décrits sont typiques de la classe de principes actifs des glucocorticoïdes et sont liés à des effets pharmacologiques excessifs des glucocorticoïdes.
Mutagénicité et carcinogénicité
Comme d'autre glucocorticoïdes, la mométasone a révélé in vitro un potentiel clastogène à des concentrations élevées; cependant, compte tenu du nombre total de tests réalisés in vitro et in vivo, aucun effet mutagène aux doses pertinentes sur le plan thérapeutique n'est à prévoir. Dans des études visant à évaluer la carcinogénicité réalisées chez la souris et le rat, le furoate de mométasone inhalé n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études sur la reproduction chez des souris, des rates et des lapines en gestation, le furoate de mométasone a provoqué une augmentation des malformations fœtales et a conduit à une baisse des taux de survie et de croissance des fœtus.
Les effets observés on été une hernie ombilicale chez le rat, une fente palatine chez la souris et une agénésie de la vésicule biliaire, une hernie ombilicale et des pattes avant courbées chez le lapin. Une diminution du gain pondéral de la mère, une incidence sur la croissance du fœtus (poids corporel plus réduit du fœtus et/ou ossification retardée) chez le rat, le lapin et la souris, ainsi qu'un taux de survie plus faible de la descendance chez la souris ont été observés. Dans des études portant sur la fonction reproductive avec 15 µg/kg de furoate de mométasone administré par voie sous-cutanée, la gestation a été allongée et le travail a été plus difficile, et en même temps, le taux de survie de la descendance ainsi que le poids corporel ont diminué. Le furoate de mométasone a été détecté dans le lait de rates en lactation. Il n'y a eu aucune influence sur la fertilité.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver les gélules dans la plaquette dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité. Ne retirer les gélules de l'emballage qu'immédiatement avant l'utilisation.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Informations concernant une administration/utilisation correcte du produit: voir «Posologie/Mode d'emploi». Une instruction détaillée est disponible dans l'information destinée aux patients.

Numéro d’autorisation

67596 (Swissmedic).

Présentation

Emballage individuel (150/50/160 µg) de 30 gélules, avec 1 inhalateur [B]
Emballage individuel (150/50/160 µg) de 90 gélules et 1 inhalateur [B]
Emballage individuel (150/50/160 µg) de 30 gélules, avec 1 inhalateur et 1 capteur [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.