Propriétés/Effets

Code ATC
R03AL12
Mécanisme d'action
Enerzair Breezhaler est une association d'indacatérol, un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée (BAAP), de glycopyrronium, un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (AMLA) et de furoate de mométasone, un corticostéroïde synthétique inhalé (CSI). Après l'inhalation par voie orale, l'indacatérol et le glycopyrronium agissent localement comme bronchodilatateurs sur les voies aériennes par différents mécanismes d'action et le furoate de mométasone réduit les inflammations locales dans les poumons.
Indacatérol
L'indacatérol est un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée destiné à une utilisation quotidienne unique. Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, dont l'indacatérol, peuvent être attribués, du moins en partie, à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui catalyse la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3', 5'monophosphate cyclique (AMP cyclique). Des concentrations accrues d'AMP cyclique provoquent un relâchement de la musculature lisse bronchique.
Bien que les récepteurs bêta2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans la musculature lisse bronchique et que les récepteurs bêta1-adrénergiques soient les récepteurs prédominants dans le cœur humain, des récepteurs bêta2adrénergiques qui représentent 10% à 50% de la totalité des récepteurs adrénergiques sont également présents dans le cœur humain. La fonction précise des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence indique la possibilité que des agonistes bêta2-adrénergiques hautement sélectifs puissent également avoir des effets cardiaques.
Glycopyrronium
Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques à longue durée d'action (anticholinergique) inhalé. L'effet du glycopyrronium repose sur le fait que l'effet bronchoconstricteur de l'acétylcholine sur les cellules des muscles lisses des voies aériennes est bloqué, ce qui entraîne une dilatation des voies aériennes. Sur les cinq sous-types de récepteurs muscariniques connus (M1-5), seuls les sous-types M1-3 ont une fonction physiologique définie dans le poumon humain. Le glycopyrronium est un antagoniste ayant une forte affinité pour les récepteurs muscariniques de ces trois sous-types de récepteurs. Lors d'études d'évaluation de la liaison compétitive, il a montré une sélectivité 4 à 5 fois plus élevée pour les récepteurs M3 et M1 humains que pour le récepteur M2 humain. Il est caractérisé par un délai d'action rapide, comme le montrent les paramètres cinétiques observés d'association au récepteur et de dissociation du récepteur, ainsi que le délai d'action rapide après inhalation lors d'études cliniques. La longue durée d'action est partiellement attribuée aux concentrations persistantes des principes actifs dans les poumons, ce qui se traduit par un allongement de la demi-vie d'élimination terminale du glycopyrronium après inhalation par l'inhalateur, par comparaison avec la demi-vie après administration par voie intraveineuse (voir «Pharmacocinétique - Élimination»).
Furoate de mométasone
Le furoate de mométasone est un corticostéroïde synthétique ayant une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des propriétés anti-inflammatoires locales. Des études menées sur des patients asthmatiques ont montré que le furoate de mométasone inhalé offrait un rapport favorable entre les effets pulmonaires et systémiques. Le mécanisme d'action du furoate de mométasone repose probablement en grande partie sur la capacité à inhiber la libération de médiateurs de la cascade inflammatoire. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT) des leucocytes de patients allergiques. En culture cellulaire, le furoate de mométasone a montré une grande efficacité dans l'inhibition de la synthèse et de la libération d'IL-1, IL-5, IL-6 et TNFα. Le furoate de mométasone est un inhibiteur efficace de la production des leucotriènes et un inhibiteur extrêmement efficace de la production des cytokines Th2, d'IL-4 et IL-5 des lymphocytes T CD4+ humains.
Pharmacodynamique
Des données cliniques soutiennent l'hypothèse selon laquelle la bronchodilatation complémentaire avec l'indacatérol et le glycopyrronium en association avec l'effet anti-inflammatoire du furoate de mométasone peut entraîner une amélioration de la fonction pulmonaire et un contrôle de l'asthme. Le programme de développement clinique avec l'indacatérol/le glycopyrronium/le furoate de mométasone a montré une meilleure fonction pulmonaire lorsqu'Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour et 150/50/160 µg une fois par jour ont été comparés au salmétérol/fluticasone 50/500 µg deux fois par jour, à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 et 150/320 µg une fois par jour et au placebo.
Le profil pharmacodynamique dose-effet d'Enerzair Breezhaler est caractérisé par un délai d'action rapide de 5 minutes après l'administration (voir «Efficacité clinique») et un effet persistant sur l'ensemble de l'intervalle de dosage de 24 heures.
Incidence sur l'intervalle QTc
Les effets d'Enerzair Breezhaler sur l'intervalle QTc n'ont pas été évalués dans le cadre d'une étude approfondie du QT (TQT).
Pour le furoate de mométasone, aucune propriété d'allongement du QTc n'est connue. Sur la base d'études TQT avec l'indacatérol et le glycopyrronium, on ne doit pas s'attendre à ce qu'Enerzair Breezhaler allonge les intervalles QT à des dosages cliniques.
Efficacité clinique
La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les patients adultes souffrant d'asthme ont été évaluées dans l'étude IRIDIUM, une étude de phase III, randomisée et en double aveugle. L'étude était une étude multicentrique d'une durée de 52 semaines, dans laquelle Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour (N = 620) et 150/50/160 µg une fois par jour (N = 619) par Breezhaler ont été examinés en comparaison avec l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 µg une fois par jour (N = 617) et 150/320 µg une fois par jour (N = 618) respectivement. Un troisième bras de contrôle actif a inclus des participants à l'étude qui ont été traités deux fois par jour par du xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone (SAL/FP) 50/500 µg (N = 618). Tous les participants à l'études devaient présenter des symptômes d'asthme et avoir reçu avant le début de l'étude pendant au moins 3 mois un traitement d'entretien de l'asthme avec une association de CSI et de BAAP moyennement ou hautement dosés. L'âge moyen était de 52,2 ans. Lors de la sélection, 99,9% des patients ont rapporté que des exacerbations s'étaient produites l'année précédente. Lors de l'admission à l'étude, les médicaments destinés au traitement de l'asthme les plus fréquemment utilisés étaient les BAAP et une dose moyenne de CSI (62,6%) et des BAAP, ainsi qu'une dose élevée de CSI (36,7%).
L'objectif principal de l'étude était la preuve de la supériorité soit d'Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg une fois par jour par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/160 µg une fois par jour, soit d'Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg une fois par jour par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone 150/320 µg une fois par jour en ce qui concerne le VEMS résiduel (trough-FEV1) à la semaine 26.
Le furoate de mométasone (FM) 160 µg dans Enerzair Breezhaler une fois par jour est comparable au FM 320 µg (dose élevée) d'indacatérol/furoate de mométasone délivrés respectivement par un inhalateur de poudre sèche à dose unique.
Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg une fois par jour a montré des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel à la semaine 26 par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone (voir tableau 1). On a observé des améliorations des valeurs du débit expiratoire de pointe (peak flow) mesurées le matin et le soir par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone. Par ailleurs, des améliorations de la fonction pulmonaire cliniquement significatives ont été observées par rapport au xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 µg deux fois par jour (modification par rapport à la valeur initiale du VEMS résiduel à la semaine 26, valeurs du débit expiratoire de pointe le matin et le soir). Les résultats à la semaine 52 étaient conformes à ceux de la semaine 26.
L'étude IRIDIUM n'a pas décrit d'avantages cohérents pour Enerzair par rapport aux traitements bien développés par CSI-BAAP pour les critères d'évaluation reflétant le contrôle des symptômes de l'asthme. Par rapport à l'association CSI-BAAP, le nombre d'exacerbations (notamment les exacerbations sévères) observées à certes été plus faible (réduction de 42% par rapport au salmétérol/fluticasone; réduction de 22% par rapport à l'indacatérol/furoate de mométasone), mais pas celui des hospitalisations dues à l'asthme.
Fonction pulmonaire
Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires

* IND/FM: indacatérol/furoate de mométasone; SAL/PF: xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone
** VEMS résiduel la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.
Début de l'effet
Dans l'étude IRIDIUM, Enerzair Breezhaler a été caractérisé par une apparition rapide de l'effet bronchodilatateur au cours des 5 minutes suivant l'utilisation.