Pharmacocinétique

Absorption
Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol, de glycopyrronium et de furoate de mométasone était de 15 minutes, 5 minutes et 1 heure environ.
Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, l'exposition plasmatique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone à l'état d'équilibre était comparable à l'exposition systémique après inhalation de maléate d'indacatérol, de glycopyrronium ou de furoate de mométasone en monothérapie.
Après l'inhalation d'Enerzair Breezhaler, la biodisponibilité absolue de l'indacatérol est estimée à environ 45%, celle du glycopyrronium à 40% et celle du furoate de mométasone à moins de 10%.
Indacatérol
Les concentrations d'indacatérol ont augmenté avec l'utilisation répétée une fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint en 12 à 14 jours. Le taux d'accumulation moyen d'indacatérol, c.-à-d. l'ASC au cours de l'intervalle de dosage de 24 heures au jour 14 par rapport au jour 1, était compris entre 2,9 et 3,8 pour des doses inhalées une fois par jour allant de 75 µg à 600 µg. L'exposition systémique résulte de l'association d'une absorption pulmonaire et gastro-intestinale, 75% de l'exposition systémique étant attribuables à l'absorption pulmonaire et environ 25% à l'absorption gastrointestinale.
Glycopyrronium
L'exposition systémique après inhalation est due à 90% à l'absorption dans les poumons et à 10% à l'absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium administré par voie orale a été estimée à environ 5%.
Furoate de mométasone
Les concentrations de furoate de mométasone ont augmenté avec l'administration répétée une fois par jour avec l'inhalateur Breezhaler. L'état d'équilibre a été atteint après 12 jours. Le taux d'accumulation moyen du furoate de mométasone, c.-à-d. l'ASC0-24h au jour 14 par rapport à l'ASC0-24h au jour 1, était compris entre 1,28 et 1,40 pour des doses inhalées une fois par jour allant de 80 à 160 µg, en tant que composant d'Enerzair Breezhaler.
Après l'administration du furoate de mométasone par voie orale, la biodisponibilité systémique orale absolue du furoate de mométasone a été estimée très faible (< 2%).
Distribution
Indacatérol
Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vd) de l'indacatérol était de 2361 litres à 2557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était respectivement d'environ 94,1% à 95,3% et de 95,1% à 96,2%.
Glycopyrronium
Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution du glycopyrronium à l'état d'équilibre (Vss) était de 83 l et le volume de distribution en phase terminale (Vz) de 376 l. Le volume de distribution apparent en phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 l, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines plasmatiques humaines in vitro était comprise entre 38% et 41% pour des concentrations allant de 1 ng/ml à 10 ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 fois plus élevées que les valeurs maximales moyennes à l'état d'équilibre obtenues dans le plasma avec un dosage de 50 µg une fois par jour.
Furoate de mométasone
Après l'injection d'un bolus par voie intraveineuse, le Vd est de 332 l. La liaison du furoate de mométasone aux protéines in vitro est élevée et atteint 98% à 99% dans la plage de concentrations de 5 ng/ml à 500 ng/ml.
Métabolisme
Indacatérol
Après administration orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'humain, le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée. Ceci représente près d'un tiers de l'ASC totale liée au médicament sur 24 heures. Le métabolite le plus fréquent dans le sérum était un dérivé hydroxylé. D'autres métabolites fréquents étaient des O-glucuroconjugués phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glucuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.
Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT ayant métabolisé l'indacatérol en O-glucuroconjugué phénolique. Des métabolites oxydés ont été détectés après incubation avec les CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme étant l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que l'indacatérol est un substrat ayant une faible affinité pour la pompe d'efflux Pgp.
In vitro, l'isoforme UGT1A1 est fortement impliquée dans la clairance métabolique de l'indacatérol. Toutefois, l'exposition systémique à l'indacatérol n'est pas influencée de manière significative par le génotype UGT1A1, comme cela a été montré dans une étude clinique avec des populations de génotypes UGT1A1 différents.
Glycopyrronium
Des études du métabolisme in vitro ont mis en évidence des voies métaboliques comparables chez l'animal et chez l'homme pour le glycopyrronium. On n'a pas trouvé de métabolites spécifiques à l'homme. Une hydroxylation conduisant à la formation de différents métabolites mono- et bihydroxylés et une hydrolyse directe induisant la formation d'un dérivé de l'acide carboxylique (M9) ont été observées.
Les études in vitro ont montré que plusieurs isoenzymes du CYP sont impliqués dans la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des membres de la famille des cholinestérases.
Après inhalation, l'exposition systémique à M9 était en moyenne du même ordre de grandeur que l'exposition à la substance initiale. Étant donné que les essais in vitro n'ont pas montré de métabolisme pulmonaire et que la présence du M9 dans la circulation à la suite de l'administration par voie intraveineuse était peu importante (environ 4% de la Cmax et de l'ASC de la substance initiale), on suppose que le M9 est formé par hydrolyse présystémique et/ou à la suite d'un métabolisme de premier passage de la fraction avalée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée par voie orale. Après inhalation, comme après administration intraveineuse, seules des quantités infimes de M9 ont été retrouvées dans les urines (p.ex. ≤0,5% de la dose). Des glucuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium ont été retrouvés dans les urines chez l'homme après des inhalations répétées; ils correspondaient à environ 3% de la dose.
Les essais d'inhibition in vitro prouvent que le glycopyrronium n'est pas en mesure d'inhiber en conséquence les CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5, les transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 ou MXR, ni des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Les essais d'induction enzymatique in vitro n'ont fourni aucun indice d'induction cliniquement significative des isoenzymes du cytochrome P450 testées, ni de l'UGT1A1, ni des transporteurs MDR1 et MRP2 par le glycopyrronium.
Furoate de mométasone
La proportion d'une dose de furoate de mométasone inhalée qui est avalée et absorbée dans l'appareil digestif est largement métabolisée en plusieurs métabolites. Aucun métabolite principal n'a pu être détecté dans le plasma. Dans des microsomes hépatiques humains, le furoate de mométasone est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 CYP3A4).
Élimination
Indacatérol
Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2% de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 l/h à 1,20 l/h. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 18,8 l/h à 23,3 l/h, il est évident que la clairance rénale joue un rôle mineur (2 à 6% environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique.
Dans une étude ADME au cours de laquelle l'indacatérol a été administré par voie orale, l'excrétion fécale a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance initiale inchangée (54% de la dose) et, dans une moindre mesure, sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). Le bilan de masse était équilibré avec ≥90% de la dose retrouvée dans les excréments.
Les concentrations sériques d'indacatérol ont diminué de façon multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45,5 et 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, était comprise entre 40 et 52 heures. Ceci est cohérent avec le temps observé jusqu'à l'état d'équilibre d'environ 12 à 14 jours.
Glycopyrronium
Après l'administration intraveineuse de glycopyrronium marqué au [3H] à l'homme, l'élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures correspondait à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été détectés dans la bile. Le bilan de masse était donc presque équilibré.
L'élimination rénale de la substance initiale correspond à environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que la clairance non rénale représente environ 30 à 40%. Bien que l'excrétion par voie biliaire contribue à la clairance non rénale, l'essentiel de la clairance non rénale est probablement dû au métabolisme.
Après l'inhalation de doses uniques et répétées de glycopyrronium comprises entre 50 et 200 µg une fois par jour par des sujets sains et des patients atteints de BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17,4 l/h et 24,4 l/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Près de 20% de la dose administrée ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance initiale.
Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 heures) qu'après injection intraveineuse (6,2 heures) et prise orale (2,8 heures). Le profil d'élimination suggère une absorption pulmonaire retardée et/ou un transfert du glycopyrronium dans la circulation systémique à partir de 24 heures après l'inhalation.
Furoate de mométasone
Après l'injection d'un bolus par voie intraveineuse, l'élimination terminale T1/2 est d'environ 4,5 heures. Une dose radiomarquée, inhalée par voie orale, est principalement excrétée par les fèces (74%) et, dans une moindre mesure, dans les urines (8%).
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique au furoate de mométasone (Cmax et ASC0-24h) a augmenté proportionnellement à la dose après l'administration unique ou multiple d'Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg à des sujets sains. Une augmentation proportionnellement moins importante (facteur 1,7) de l'exposition systémique à l'état d'équilibre a été constatée chez des patients asthmatiques à une dose de 150/50/160 µg. Des essais de proportionnalité à la dose n'ont pas été réalisés avec l'indacatérol et le glycopyrronium, car les deux dosages d'Enerzair Breezhaler contiennent respectivement les mêmes doses de ces principes actifs.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population effectuée chez les patients asthmatiques après inhalation d'Enerzair Breezhaler indique que l'âge, le sexe, le poids corporel, le statut de fumeur, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et la valeur initiale du VEMS n'ont aucune influence significative sur l'exposition systémique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone.
Troubles de la fonction hépatique
L'incidence d'une altération de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique après l'administration d'Enerzair Breezhaler. Toutefois, des études ont été réalisées avec chacune des substances.
Indacatérol: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, les valeurs de la Cmax ou de l'ASC de l'indacatérol n'ont pas changé de manière significative. En ce qui concerne la liaison aux protéines, il n'y a pas eu non plus de différences entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les personnes de contrôle saines. Des études avec des patients présentant une insuffisance hépatique sévère n'ont pas été réalisées.
Glycopyrronium: Des études cliniques avec des patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été réalisées. Le glycopyrronium est principalement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale (voir «Pharmacocinétique – Élimination»). Il est peu probable qu'une altération du métabolisme du glycopyrronium dans le foie conduise à une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.
Furoate de mométasone: à ce jour, il n'existe pas de données significatives.
Troubles de la fonction rénale
L'incidence d'un trouble de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'indacatérol, du glycopyrronium et du furoate de mométasone n'a pas été étudiée dans le cadre d'études spécifiques avec Enerzair Breezhaler. Dans une analyse pharmacocinétique de population, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) après l'administration d'Enerzair Breezhaler à des patients asthmatiques n'était pas une covariable statistiquement significative pour l'exposition systémique à l'indacatérol, au glycopyrronium et au furoate de mométasone.
En raison de l'importance mineure de l'excrétion rénale pour l'élimination complète de l'indacatérol et du furoate de mométasone de l'organisme, l'incidence d'une insuffisance rénale sur l'exposition systémique n'a pas été étudiée.
Une insuffisance rénale a une incidence sur l'exposition systémique au glycopyrronium lorsque celui-ci est administré en monothérapie. Une augmentation moyenne modérée de l'exposition systémique totale (ASC last) d'un facteur allant jusqu'à 1,4 a été observée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et d'un facteur allant jusqu'à 2,2 chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population portant sur le glycopyrronium chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2), le glycopyrronium peut être utilisé à la dose recommandée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Enerzair Breezhaler chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées.
Groupes ethniques
Il n'y a pas eu de grandes différences en termes d'exposition systémique totale (ASC) pour l'indacatérol, le glycopyrronium ou le furoate de mométasone entre les participants de l'étude d'origine japonaise ou européenne. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques.