Composition

Principes actifs
Indacaterolum ut indacateroli acetas, Mometasoni furoas.
Excipients
Contenu de la gélule: Lactosum monohydricum (gélule à 150/80 µg: 24,8 mg; gélule à 150/160 µg: 24,7 mg; gélule à 150/320 µg: 24,5 mg).

Indications/Possibilités d’emploi

Atectura Breezhaler est indiqué comme traitement d'entretien chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans qui sont asthmatiques et pour lesquels l'utilisation d'une association d'un bêta2 agoniste à action prolongée et d'un corticostéroïde inhalé est appropriée:
patients qui contrôlés de manière insuffisante avec des corticostéroïdes inhalés et des bêta-2 agonistes à courte durée d'action inhalés en plus, «si besoin».

Posologie/Mode d’emploi

Adultes et adolescents à partir de 12 ans
Les patients doivent recevoir Atectura Breezhaler à une dose efficace qui contient du furoate de mométasone à un dosage adapté à la gravité de leur maladie, évaluée par un médecin. Le médecin prescripteur doit prendre en compte que, chez les patients asthmatiques, l'effet du furoate de mométasone à une dose de 80 µg dans la forme pharmaceutique d'Atectura Breezhaler est à peu près comparable à l'administration de 200 µg de furoate de mométasone dans la forme pharmaceutique d'Asmanex® Twisthalers®, autrefois également autorisé en Suisse.
Une amélioration de la fonction pulmonaire se produit généralement en l'espace de 5 minutes après que le patient a inhalé Atectura Breezhaler. Le patient doit toutefois être informé du fait qu'une utilisation quotidienne régulière est nécessaire pour maintenir le contrôle des symptômes de l'asthme, et que l'utilisation doit être poursuivie, même si aucun symptôme ne survient.
Si des symptômes d'asthme apparaissent entre deux administrations, un bêta-2 agoniste à courte durée d'action doit être utilisé pour soulager immédiatement les symptômes.
L'inhalation du contenu d'une gélule d'Atectura Breezhaler à 150/80 microgrammes une fois par jour est recommandée chez les patients nécessitant une association d'un bêta2 agoniste à action prolongée et d'une dose faible d'un corticostéroïde inhalé. Si les patients recevant Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour sont contrôlés de manière insuffisante, une augmentation du dosage à 150/160 microgrammes une fois par jour peut être envisagée.
L'inhalation du contenu d'une gélule d'Atectura Breezhaler à 150/160 microgrammes ou 150/320 microgrammes une fois par jour est recommandée chez les patients nécessitant une association d'un bêta2 agoniste à action prolongée et d'une dose moyenne ou élevée d'un corticostéroïde inhalé. La dose maximale recommandée d'Atectura Breezhaler est de 150/320 microgrammes une fois par jour.
Les patients doivent régulièrement être évalués par un médecin afin qu'ils reçoivent toujours la mométasone/l'indacatérol au dosage optimal respectif. Une modification de la dose doit seulement être effectuée sur prescription médicale et la plus faible dose suffisante pour maintenir un contrôle efficace des symptômes doit toujours être fixée.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'existe pas de données fiables pour l'utilisation d'Atectura Breezhaler chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du métabolisme hépatique de la mométasone, il faut s'attendre à une exposition accrue. Atectura Breezhaler ne doit donc être utilisé chez ces patients que si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel (voir «Propriétés/Effets»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
Patients âgés
Chez les patients âgés de 65 ans et plus, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir «Propriétés/Effets»).
Patients pédiatriques (de moins de 12 ans)
La sécurité et l'efficacité d'Atectura Breezhaler chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été démontrées.
Mode d'administration
Uniquement pour inhalation. Les gélules d'Atectura Breezhaler ne doivent pas être avalées.
Le patient doit recevoir des instructions quant à l'utilisation correcte du médicament. Il faut demander aux patients ne percevant aucune amélioration de la respiration s'ils avalent les gélules au lieu d'en inhaler le contenu.
Les gélules doivent uniquement être utilisées avec l'inhalateur d'Atectura Breezhaler. L'inhalateur se trouvant dans chaque nouvel emballage prescrit doit être utilisé.
Atectura Breezhaler doit être utilisé tous les jours à la même heure. L'utilisation ne doit pas avoir lieu à un moment précis de la journée.
Les gélules doivent toujours être conservées dans la plaquette à l'abri de l'humidité et de la lumière et ne doivent être prélevées de leur emballage qu'immédiatement avant d'être utilisées (voir rubrique «Informations complémentaires»). Après avoir inhalé, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau, sans l'avaler.
Si une utilisation a été omise, celle-ci doit être rattrapée le plus vite possible. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas utiliser plus d'une dose par jour.

Contre-indications

Atectura Breezhaler est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Aggravation de la maladie
Atectura Breezhaler ne doit pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme, y compris des épisodes aigus de bronchospasme pour lesquels un bronchodilatateur à courte durée d'action est requis. L'utilisation croissante de bronchodilatateurs à courte durée d'action pour soulager les symptômes indique une aggravation du contrôle et les patients doivent être examinés par un médecin.
Les patients ne doivent pas arrêter le traitement par Atectura Breezhaler sans surveillance médicale, les symptômes étant susceptibles de survenir à nouveau après l'arrêt du traitement.
Des effets secondaires et des exacerbations liés à l'asthme peuvent survenir pendant le traitement par Atectura Breezhaler. Les patients doivent recevoir pour consigne de poursuivre le traitement, mais de consulter un médecin si les symptômes d'asthme ne sont pas sous contrôle ou s'ils s'aggravent après le début du traitement par Atectura Breezhaler.
Hypersensibilité
Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont survenues après l'utilisation d'Atectura Breezhaler. En cas d'apparition de signes indiquant une réaction allergique, notamment angioedème (difficultés à respirer ou à avaler, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), urticaire ou rash cutané, le traitement par Atectura Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.
Bronchospasme paradoxal
L'utilisation d'Atectura Breezhaler, comme les autres traitements par inhalation, peut également déclencher un bronchospasme paradoxal potentiellement mortel. Si un bronchospasme paradoxal survient, le traitement par Atectura Breezhaler doit immédiatement être terminé et un autre traitement doit être initié.
Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
L'utilisation d'Atectura Breezhaler n'a pas été étudiée chez les patients souffrant de BPCO; c'est pourquoi le médicament n'est pas recommandé pour ces patients.
Effets des bêta agonistes sur le système cardiovasculaire
Comme d'autres médicaments qui contiennent les agonistes bêta2-adrénergiques, Atectura Breezhaler peut également influencer le système cardiovasculaire de manière significative sur le plan clinique chez certains patients, ce qui se manifeste par une augmentation du pouls, de la pression artérielle et/ou par d'autres symptômes. Si de tels symptômes surviennent, le traitement doit, le cas échéant, être arrêté.
Atectura Breezhaler doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires (maladies coronariennes, infarctus myocardique aigu, troubles du rythme cardiaque, hypertension), de saisies ou de thyrotoxicose, et chez les patients répondant de manière inhabituellement forte aux agonistes bêta2-adrénergiques.
Par ailleurs, il existe des rapports selon lesquels les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent provoquer des modifications de l'ECG, par exemple un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QT et une réduction du segment ST. La signification clinique de ces résultats n'est pas précisée.
(voir «Propriétés/Effets»). Les agonistes bêta2-adrénergiques à action prolongée (BAAP) ou les associations médicamenteuses contenant des BAAP comme Atectura Breezhaler doivent donc être utilisés avec prudence chez les patients dont on sait ou dont on suppose qu'ils présentent un allongement de l'intervalle QT ou qui sont traités par des médicaments qui influencent l'intervalle QT.
Hypokaliémie avec les bêta agonistes
Les agonistes bêta2-adrénergiques peuvent provoquer chez certains patients une hypokaliémie prononcée susceptible de provoquer des effets cardiovasculaires indésirables. La chute du taux de potassium sérique est habituellement passagère et ne requiert aucun complément. Chez les patients présentant une maladie grave, l'hypokaliémie peut être renforcée par une hypoxie et par un traitement complémentaire qui peuvent augmenter la sensibilité aux troubles du rythme cardiaque (voir rubrique «Interactions»).
Au cours d'études cliniques menées avec Atectura Breezhaler, aucune hypokaliémie significative d'un point de vue clinique n'a été constatée à la dose thérapeutique recommandée.
Hyperglycémie
L'inhalation de doses élevées d'agonistes bêta2-adrénergiques et de corticostéroïdes peut éventuellement conduire à une augmentation du taux de glucose plasmatique. Chez les patients diabétiques, le taux de glycémie doit être étroitement surveillé après le début du traitement par Atectura Breezhaler.
Effets systémiques des corticostéroïdes
L'administration concomitante d'Atectura Breezhaler avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.
Dans le cas des corticostéroïdes inhalés, des effets systémiques peuvent survenir, notamment si des doses plus élevées sont prescrites sur des périodes plus longues. La probabilité de survenue de ces effets est toutefois bien plus faible qu'avec des corticostéroïdes oraux et peut varier pour chaque patient et pour chaque préparation de corticostéroïdes.
Une suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS), une diminution de la densité osseuse ainsi qu'une cataracte et un glaucome, ou encore des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CRSC) comptent parmi les effets systémiques éventuels. Dans de rares cas, les corticostéroïdes inhalés peuvent être associés à des troubles psychiques, notamment une hyperactivité psychomotrice, un trouble du sommeil, de l'anxiété, une dépression ou une agression (en particulier chez les enfants).
Troubles visuels
Lors de l'utilisation systémique et topique de corticostéroïdes, des troubles visuels peuvent survenir. Lorsqu'un patient présentant des symptômes tels qu'une vision trouble ou autres troubles visuels se présente, il faut envisager d'envoyer ce patient chez un ophtalmologue dans le but d'évaluer les causes éventuelles; celles-ci comportent entre autres une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles que la CRSC déclarées après l'utilisation de corticostéroïdes systémiques ou topiques.
Atectura Breezhaler doit être administré avec prudence aux patients atteints de tuberculose pulmonaire ou à des patients ayant des infections chroniques ou non traitées.
Pneumonies
Des cas de pneumonie ont été rapportés sous traitement par Atectura Breezhaler.
Excipients
Atectura Breezhaler contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.

Interactions

Interactions en rapport avec Atectura Breezhaler
L'administration concomitante d'indacatérol et de furoate de mométasone inhalés par voie orale dans des conditions d'état d'équilibre n'a révélé aucune influence sur la pharmacocinétique des deux principes actifs chez les sujets.
Des études spécifiques des interactions avec Atectura Breezhaler n'ont pas été réalisées. Les informations concernant d'éventuelles interactions sont basées sur le potentiel d'interaction pour chacun des deux principes actifs.
Médicaments dont on sait qu'ils allongent l'intervalle QTc
De même que pour d'autres bêta2 agonistes, il existe théoriquement un risque que les médicaments connus pour leur capacité à allonger l'intervalle QTc puissent entraîner une interaction pharmacodynamique avec l'indacatérol et augmenter le risque éventuel d'arythmie ventriculaire. De tels médicaments sont, par exemple, certains antihistaminiques (p.ex. terfénadine, mizolastine), certains antiarythmiques (p.ex. quinidine), la phénothiazine, l'érythromycine, le ritonavir et les antidépresseurs tricycliques. L'administration complémentaire de substances sympathicomimétiques peut amplifier les effets cardiovasculaires indésirables. Si Atectura Breezhaler est administré à des patients qui sont sous traitement par des inhibiteurs de la MAO ou par des antidépresseurs tricycliques, ceci doit être effectué avec prudence, l'effet des β2-stimulants sur le système cardiovasculaire pouvant être amplifié. L'administration concomitante de L-dopa, de L-thyroxine et d'oxytocine peut avoir une influence négative sur la tolérance cardiaque aux β2-sympathomimétiques.
Sympathomimétiques
L'utilisation concomitante d'autres sympathomimétiques (seuls ou en tant que partie d'un traitement d'association) pourrait amplifier les effets indésirables d'Atectura Breezhaler (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement hypokaliémiant
Lors du traitement concomitant par des dérivés de la méthylxanthine, des stéroïdes ou des diurétiques non épargneurs de potassium, une hypokaliémie éventuellement provoquée par des agonistes bêta2-adrénergiques peut être amplifiée (voir «Mises en garde et précautions»).
Bêtabloquants
Les bêtabloquants peuvent atténuer ou antagoniser l'effet des agonistes bêta2-adrénergiques. Atectura Breezhaler ne doit donc pas être utilisé en même temps que les bêtabloquants, à moins que son utilisation ne soit absolument nécessaire d'un point de vue clinique. Dans la mesure où des bêtabloquants s'avèrent nécessaires, les bêtabloquants cardiosélectifs doivent être privilégiés, quoiqu'ils doivent également être utilisés avec prudence.
Interaction avec le CYP3A4 et les inhibiteurs de la glycoprotéine P
L'inhibition des principaux acteurs de la clairance de l'indacatérol (CYP3A4 et P-gp) ou de la clairance du furoate de mométasone (CYP3A4) peut augmenter l'exposition systémique de l'indacatérol ou du furoate de mométasone.
En raison de la faible concentration plasmatique après l'utilisation par inhalation, des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec le furoate de mométasone sont généralement improbables. Mais il existe un risque d'exposition systémique accrue au furoate de mométasone lorsque des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazol, itraconazol, nelfinavir, ritonavir, cobicistate) sont utilisés de façon concomittante.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données d'études cliniques concernant l'emploi d'Atectura Breezhaler ou de ses composants individuels (indacatérol et furoate de mométasone) chez la femme enceinte permettant de démontrer un risque lié au médicament. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Atectura Breezhaler ne peut être employé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté pour la patiente justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Risque associé à la maladie pour la mère et/ou l'embryon/le fœtus
Chez les femmes souffrant d'asthme difficilement ou modérément contrôlé, il existe un risque accru d'incidences périnatales négatives telles qu'une pré-éclampsie chez la mère et une naissance prématurée, un faible poids à la naissance et une taille corporelle trop petite par rapport à la durée de la grossesse chez le nouveau-né. Les femmes enceintes qui sont asthmatiques doivent faire l'objet d'une surveillance rigoureuse et le traitement doit être ajusté, si nécessaire, afin de maintenir un contrôle optimal de l'asthme.
Travail et naissance
Comme d'autres agonistes bêta2-adrénergiques, l'indacatérol peut, lui aussi, inhiber le travail en raison de son effet relaxant sur la musculature lisse de l'utérus.
Allaitement
On ignore si l'indacatérol ou le furoate de mométasone passent dans le lait maternel ou s'ils peuvent avoir une incidence sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. Toutefois, de l'indacatérol (y compris ses métabolites) et du furoate de mométasone ont été détectés dans le lait lors d'expérimentations animales (voir «Données précliniques»). D'autres corticostéroïdes inhalés semblables au furoate de mométasone passent dans le lait maternel. Le bénéfice de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant allaité doit être pris en considération en même temps que la nécessité clinique du traitement de la mère par Atectura Breezhaler et les effets indésirables éventuels pour l'enfant allaité dus à Atectura Breezhaler ou à la maladie sous-jacente de la mère.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'effet d'Atectura Breezhaler sur la fertilité chez l'homme ou chez la femme. Les expérimentations animales n'ont indiqué aucune influence de l'indacatérol ou du furoate de mométasone sur la fertilité masculine ou féminine (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité d'Atectura Breezhaler est basé sur les données de sécurité issues de trois études de phase III incluant 2497 patients asthmatiques adultes et adolescents en tout, lesquels ont été traités par Atectura Breezhaler 150/80, 150/160 ou 150/320 microgrammes une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 52 semaines.
L'effet indésirable le plus fréquent d'Atectura Breezhaler a été une céphalée.
Résumé sous forme de tableau des effets indésirables médicamenteux issus des études cliniques
Les effets indésirables médicamenteux (EIM) sont énumérés dans l'ordre par classes de systèmes d'organes selon MedDRA. La fréquence des EIM est basée sur l'étude clinique d'une durée de 52 semaines. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables médicamenteux sont répertoriés en fonction de la fréquence, les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents étant nommés en premier. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables médicamenteux sont indiqués en fonction de la gravité décroissante. Par ailleurs, la catégorie de fréquence respective pour chaque effet indésirable médicamenteux est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
Effets indésirables médicamenteux
Infections et infestations
Occasionnels: candidiase*1.
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité*2.
Occasionnels: angioedème*3.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels:hyperglycémie*4.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalée*5.
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie*6.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: douleur oropharyngée*7, dysphonie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: rash*8, démangeaisons*9.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: douleurs musculosquelettiques10.
Occasionnels: contractures musculaires.
* caractérise le regroupement de désignations préférentielles.
1 Candidose orale, candidose oropharyngée.
2 Éruption d'origine médicamenteuse, hypersensibilité au médicament, hypersensibilité, rash, rash cutané érythémateux, rash prurigineux, urticaire.
3 Oedème allergique, angioedème, gonflement autour des cavités orbitales, gonflement palpébral.
4 Glucose sanguin augmenté, hyperglycémie.
5 Céphalée, céphalée de tension.
6 Fréquence cardiaque augmentée, tachykardie, tachycardie sinusale, tachycardie supraventriculaire.
7 Douleurs buccales, gêne oropharyngée, douleur oropharyngée, irritation de la gorge, déglutition douloureuse.
8 Éruption d'origine médicamenteuse, rash, rash cutané érythémateux, rash prurigineux.
9 Démangeaisons anales, démangeaisons de l'oeil, prurit nasal, démangeaisons, prurit génital.
10 dorsalgie, douleurs musculosquelettiques, myalgie, cervicalgie, douleurs thoraciques affectant la musculature squelettique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les expériences en matière de surdosage avec Atectura Breezhaler dans les études cliniques sont limitées. En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être initiés.
Un surdosage conduit probablement à des signes, des symptômes et des effets indésirables liés aux effets pharmacologiques de chacun des principes actifs (p.ex. tachycardie, tremblement, palpitations, céphalée, nausée, vomissement, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, répression de la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien).
L'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour le traitement d'effets bêta2-adrénergiques, mais uniquement sous surveillance médicale et avec une extrême prudence, l'utilisation des bloqueurs bêta-adrénergiques pouvant déclencher un bronchospasme. Dans des cas graves, les patients doivent être hospitalisés.

Propriétés/Effets

Code ATC
R03AK14
Mécanisme d'action
Atectura Breezhaler est une association d'indacatérol, d'un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée (BAAP) et de furoate de mométasone, un corticostéroïde synthétique inhalé (CSI). Après l'inhalation par voie orale, l'indacatérol agit localement comme bronchodilatateur sur les voies aériennes et le furoate de mométasone réduit les inflammations locales dans les voies aériennes.
Indacatérol
L'indacatérol est un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée destiné à une utilisation quotidienne unique. Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, dont l'indacatérol, peuvent être attribués, du moins en partie, à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui catalyse la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3', 5'-monophosphate cyclique (AMP cyclique). Des concentrations accrues d'AMP cyclique provoquent un relâchement de la musculature lisse bronchique.
Bien que les récepteurs bêta2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans la musculature lisse bronchique et que les récepteurs bêta1-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le cœur humain, il y a également dans le cœur humain des récepteurs bêta2-adrénergiques qui représentent 10% à 50% de la totalité des récepteurs adrénergiques. La fonction précise des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence indique la possibilité que des agonistes bêta2-adrénergiques hautement sélectifs puissent également avoir des effets cardiaques.
Furoate de mométasone
Le furoate de mométasone est un corticostéroïde synthétique ayant une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des propriétés anti-inflammatoires locales. Des études menées sur des patients asthmatiques ont montré que le furoate de mométasone inhalé offrait un rapport favorable entre les effets pulmonaires et systémiques. Le mécanisme d'action du furoate de mométasone repose probablement en grande partie sur la capacité à inhiber la libération de médiateurs de la cascade inflammatoire. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT) des leucocytes de patients allergiques. En culture cellulaire, le furoate de mométasone a montré une grande efficacité dans l'inhibition de la synthèse et de la libération d'IL-1, IL-5, IL-6 et TNFα. Le furoate de mométasone inhibe également de manière efficace la production des leucotriènes et est, par ailleurs, un inhibiteur extrêmement efficace de la production des cytokines Th2, d'IL-4 et IL-5 des lymphocytes T CD4+ humains.
Pharmacodynamique
Des données cliniques soutiennent l'hypothèse selon laquelle la bronchodilatation avec l'indacatérol en association avec l'effet anti-inflammatoire du furoate de mométasone peut entraîner une amélioration de la fonction pulmonaire et un contrôle de l'asthme. Les études cliniques menées avec Atectura Breezhaler ont révélé une meilleure fonction pulmonaire lorsqu'Atectura Breezhaler 150/80, 150/160, 150/320 microgrammes une fois par jour ont été comparés au furoate de mométasone (FM) 200, 400 microgrammes une fois par jour et 400 microgrammes deux fois par jour et le placebo.
Le profil de réaction pharmacodynamique d'Atectura Breezhaler est caractérisé par un effet rapide qui se produit en l'espace de 5 minutes après l'utilisation (voir «Efficacité clinique») et un effet durable sur l'intervalle de dosage de 24 heures, comme le montrent les améliorations du volume expiratoire forcé dès la première seconde (VEMS résiduel) par rapport aux médicaments de comparaison 24 heures après l'utilisation.
Incidence sur l'intervalle QTc
L'incidence d'Atectura Breezhaler sur l'intervalle QTc n'a pas été évaluée dans le cadre d'une étude approfondie du QT (TQT).
Pour le furoate de mométasone, aucune propriété d'allongement du QTc n'est connue. Sur la base d'une étude TQT avec une monothérapie à l'indacatérol, on ne doit pas s'attendre à ce qu'Atectura Breezhaler allonge les intervalles QT à des dosages cliniques.
Efficacité clinique
Dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle (PALLADIUM et QUARTZ), avec des durées d'études différentes, la sécurité et l'efficacité d'Atectura Breezhaler ont été étudiées chez les adultes et les adolescents asthmatiques.
L'étude PALLADIUM était une étude pivot d'une durée de 52 semaines dans laquelle Atectura Breezhaler 150/160 microgrammes une fois par jour (N = 439) et 150/320 microgrammes une fois par jour (N = 445) ont été évalués en utilisant le Breezhaler, en comparaison avec le furoate de mométasone (FM) 400 microgrammes une fois par jour (N = 444) et 800 microgrammes par jour, administré en dose de 400 microgrammes deux fois par jour (N = 442). Un troisième bras de contrôle actif a inclus des participants à l'étude qui ont été traités deux fois par jour par du xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone (SAL/FP) 50/500 microgrammes (N = 446). Tous les participants de l'étude ont dû présenté des symptômes d'asthme et avoir été traités au moins 3 mois avant le début de l'étude par un corticostéroïde inhalé (CSI) avec ou sans BAAP comme traitement d'entretien. Lors de la sélection, 30% des patients ont présenté l'année précédente des antécédents d'exacerbations. Au moment de l'admission dans l'étude, les traitements de l'asthme les plus fréquemment rapportés étaient une dose moyenne et une dose élevée de CSI (27%) ou bien un BAAP et une dose faible de CSI (69%).
L'objectif principal de l'étude était la preuve de la supériorité soit d'Atectura Breezhaler 150/160 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 400 microgrammes une fois par jour, soit d'Atectura Breezhaler 150/320 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 400 microgrammes deux fois par jour, mesurée au moyen du VEMS résiduel à la semaine 26.
Le furoate de mométasone (FM) 160 (dose moyenne) et 320 (dose élevée) microgrammes dans Atectura Breezhaler une fois par jour sont comparables au FM 400 microgrammes une fois par jour (dose moyenne) et 800 microgrammes (administré en dose de 400 microgrammes deux fois par jour, dose élevée) en utilisant un inhalateur de poudre sèche à doses multiples.
Atectura Breezhaler 150/160 et 150/320 microgrammes une fois par jour ont tous deux montré des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel à la semaine 26 et du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7), en comparaison avec le FM 400 microgrammes une fois ou deux fois par jour (voir tableau 1).
Pour plus d'informations concernant d'autres critères d'évaluation, voir tableaux 1 et 2.
Fonction pulmonaire et symptômes
Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires

* VEMS résiduel: la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.
** Moyenne pour la durée de traitement.
Les débits expiratoires de pointe (PEF) moyens, matin et soir, la proportion de répondeurs au ACQ (pourcentage de patients ayant obtenu une différence minimale cliniquement importante (Minimal Clinically Important Différence, MCID) au ACQ ≥0,5 par rapport à la valeur initiale), le pourcentage des jours où aucun traitement d'urgence n'a été nécessaire, le pourcentage des jours sans symptômes ainsi que les résultats après 52 semaines ont secondairement également été étudiés. Des valeurs plus favorables pour l'association demandée que pour la mométasone seule ont également été obtenues pour ces critères d'évaluation secondaires, en accord avec les résultats montrés ci-dessus. Comparé au xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone, de meilleures valeurs ont été observées pour Atectura Breezhaler, notamment en ce qui concerne les variables spirométriques.
Atectura Breezhaler 150/160 et 150/320 microgrammes une fois par jour ont tous deux montré une diminution du taux annuel des exacerbations modérées ou graves de 53% et de 35% respectivement par rapport au furoate de mométasone (FM) 400 microgrammes une ou deux fois par jour. Dans le cas des exacerbations graves, la diminution était de 54% et de 29% respectivement.
Analyse groupée prédéterminée
Atectura Breezhaler 150/320 microgrammes une fois par jour a également été étudié en tant que comparateur actif dans une autre étude de phase III (IRIDIUM) dans laquelle tous les participants de l'étude ont présenté au cours de l'année passée des antécédents d'exacerbations de l'asthme nécessitant un traitement par des corticostéroïdes systémiques. Une analyse groupée prédéterminée des études IRIDIUM et PALLADIUM a été effectuée; dans cette analyse, Atectura Breezhaler 150/320 µg une fois par jour a été comparé à salmétérol/fluticasone 50/500 µg deux fois par jour en matière de critères d'évaluation du VEMS résiduel et de l'ACQ-7 à la semaine 26 et du taux d'exacerbation annualisé. L'analyse groupée a montré qu'une amélioration du VEMS résiduel et du score d'ACQ-7 s'est produite sous Atectura Breezhaler par rapport à salmétérol/fluticasone à la semaine 26.
Début de l'effet
Dans l'étude PALLADIUM, Atectura Breezhaler a montré une apparition rapide de l'effet bronchodilatateur au cours des 5 minutes suivant l'utilisation.
L'étude QUARTZ est une étude d'une durée de 12 semaines visant à évaluer Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour (N = 398) pour l'inhalation avec le Breezhaler, par rapport au FM 200 microgrammes une fois par jour (N = 404). Tous les participants de l'étude ont dû présenter des symptômes au moins 1 mois avant le début de l'étude et recevoir un traitement d'entretien pour le traitement de l'asthme par un CSI faiblement dosé (avec ou sans BAAP). Au moment de l'admission dans l'étude, les médicaments contre l'asthme les plus fréquemment rapportés étaient une faible dose de CSI (43%) et un BAAP/faible dose de CSI (56%). Le critère d'évaluation primaire de cette étude était la preuve de la supériorité d'Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 200 microgrammes une fois par jour en matière de valeur du VEMS résiduel à la semaine 12.
MF 80 microgrammes (faible dose), administré une fois par jour à l'aide de l'Atectura Breezhaler, est comparable au FM 200 microgrammes, administré une fois par jour (faible dose) à l'aide de l'inhalateur de poudre sèche à dose multiple.
Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour a conduit à une amélioration statistiquement significative du VEMSrésiduel par rapport à la valeur initiale à la semaine 12 et du score du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7), comparé au FM 200 microgrammes une fois par jour. Pour plus d'informations, voir tableau 2.
Tableau 2: Résultats des critères d'évaluations primaires et secondaires dans l'étude QUARTZ à la semaine 12

* FM: furoate de mométasone
**VEMS résiduel la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.

Pharmacocinétique

Absorption
Après l'inhalation d'Atectura Breezhaler, le délai médian jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol et de furoate de mométasone était d'environ 15 minutes et 1 heure.
Après l'inhalation d'Atectura Breezhaler, l'exposition à l'indacatérol et au furoate de mométasone à l'état d'équilibre était semblable à l'exposition systémique après inhalation de maléate d'indacatérol ou de furoate de mométasone en monothérapie.
Après l'inhalation d'Atectura Breezhaler, la biodisponibilité absolue de l'indacatérol est estimée à environ 45% et celle du furoate de mométasone à moins de 10%.
Indacatérol
Les concentrations d'indacatérol ont augmenté en cas d'utilisation répétée une fois par jour. L'état d'équilibre a été atteint en 12 à 14 jours. Le taux d'accumulation moyen de l'indacatérol, c.-à-d. l'ASC mesurée au cours de l'intervalle de dosage de 24 heures au jour 14 par rapport au jour 1 était, pour des doses inhalées une fois par jour allant de 75 microgrammes à 600 microgrammes, de 2,9 à 3,8. L'exposition systémique résulte de l'association d'une absorption pulmonaire et gastro-intestinale. L'exposition systémique a résulté pour environ 75% d'une absorption pulmonaire et pour environ 25% d'une absorption gastro-intestinale.
Furoate de mométasone
La concentration de furoate de mométasone a augmenté en cas d'administration répétée une fois par jour avec l'inhalateur Breezhaler. L'état d'équilibre a été atteint après 12 jours. Le taux d'accumulation moyen du furoate de mométasone, c.-à-d. l'ASC0-24h au jour 14 par rapport au jour 1, était, pour des doses inhalées une fois par jour situées entre 80 et 320 microgrammes, en tant que composants d'Atectura Breezhaler, entre 1,61 et 1,71.
Après l'administration du furoate de mométasone, la biodisponibilité systémique orale absolue du furoate de mométasone a été estimée très faible (<2%).
Distribution
Indacatérol
Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vd) de l'indacatérol était de 2,361 litres à 2,557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitroétait respectivement de 94,1% à 95,3% et 95,1% à 96,2%.
Furoate de mométasone
Après une injection en bolus par voie intraveineuse, le Vd est de 332 litres. La liaison du furoate de mométasone aux protéines in vitro est importante et s'élève à 98% à 99% dans la plage de concentrations de 5 ng/ml à 500 ng/ml.
Métabolisme
Indacatérol
Après utilisation orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'humain, le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée. Ceci représente près d'un tiers de l'ASC totale liée au médicament sur 24 heures. Le métabolite le plus fréquent dans le sérum était un dérivé hydroxylé. D'autres métabolites fréquents étaient des O-glycuroconjugés phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.
Des études in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT ayant transformé l'indacatérol en O-glycuroconjugé phénolique. Des métabolites oxydés ont été détectés après incubation avec des recombinants CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4. Le CYP3A4 est considéré comme étant l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Par ailleurs, des études in vitro ont montré que l'indacatérol est un substrat ayant une faible affinité pour la pompe d'efflux P-gp.
In vitro, l'isoforme UGT1A1 est fortement impliquée dans la clairance métabolique de l'indacatérol. Toutefois, l'exposition systémique à l'indacatérol n'est pas influencée de manière significative par le génotype UGT1A1, comme cela a été montré dans une étude clinique avec des populations de génotypes UGT1A1 différents.
Furoate de mométasone
La proportion d'une dose de furoate de mométasone inhalée qui est avalée et absorbée dans l'appareil digestif est soumise à une métabolisation presque complète en d'autres métabolites. Aucun métabolite principal n'a pu être détecté dans le plasma. Dans des microsomes hépatiques humains, le furoate de mométasone est métabolisé par le CYP3A4.
Élimination
Indacatérol
Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2% de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 l/h à 1,20 l/h. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 18,8 l/h à 23,3 l/h, il est évident que la clairance rénale joue un rôle mineur (2 à 6% environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique.
Dans une étude ADME réalisée chez l'humain au cours de laquelle l'indacatérol a été administré par voie orale, l'excrétion fécale a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance initiale inchangée (54% de la dose) et, dans une moindre mesure, sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). L'équilibre de masse a été complet avec ≥90% de la dose retrouvée dans les excréments.
Les concentrations sériques d'indacatérol ont diminué de façon multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, était de 40 à 52 heures. Ceci est cohérent avec le temps observé jusqu'à l'état d'équilibre d'environ 12 à 14 jours.
Furoate de mométasone
Après une injection en bolus par voie intraveineuse, l'élimination terminale du furoate de mométasone T1/2 était d'environ 4,5 heures. Une dose radiomarquée, inhalée par voie orale, est principalement excrétée par les fèces (74%) et, dans une moindre mesure, dans les urines (8%).
Linéarité/non-linéarité
L'exposition systémique au furoate de mométasone a augmenté proportionnellement à la dose après l'administration unique ou multiple d'Atectura Breezhaler 150/80 et 150/320 microgrammes à des sujets sains. Une augmentation sous-proportionnelle de l'exposition systémique à l'état d'équilibre a été constatée chez des patients asthmatiques à des doses comprises entre 150/80 et 150/320 microgrammes. Des études proportionnelles à la dose n'ont pas été effectuées pour l'indacatérol, car seule une dose a été utilisée parmi tous les dosages d'Atectura Breezhaler.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population effectuée chez les patients asthmatiques après inhalation d'Atectura Breezhaler indique que l'âge, le sexe, le poids corporel, le statut de fumeur, la valeur initiale du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et la valeur initiale du VEMS n'ont aucune influence significative sur l'exposition systémique à l'indacatérol et au furoate de mométasone.
Troubles de la fonction hépatique
L'effet de l'indacatérol/furoate de mométasone n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, des études ont été réalisées avec chacune des substances.
Indacatérol: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, les valeurs de la Cmax ou de l'ASC de l'indacatérol n'ont pas changé de manière significative. En ce qui concerne la liaison aux protéines, il n'y a pas eu non plus de différences entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les personnes de contrôle saines. Il n'existe pas de données pour les patients présentant une forte insuffisance hépatique.
Furoate de mométasone: à ce jour, il n'existe pas de données significatives.
Troubles de la fonction rénale
En raison de l'importance mineure de l'excrétion par les voies urinaires pour l'élimination complète de l'indacatérol et du furoate de mométasone de l'organisme, l'incidence d'une insuffisance rénale sur l'exposition systémique n'a pas été étudiée.
Patients pédiatriques (de moins de 12 ans)
Atectura Breezhaler peut être utilisé chez les enfants et les adolescents (à partir de 12 ans) à la même posologie que chez les adultes. La sécurité et l'efficacité d'Atectura Breezhaler chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été démontrées.
Groupes ethniques
Il n'y a pas eu de grandes différences en termes d'exposition systémique (ASC) pour les deux substances entre les participants de l'étude d'origine japonaise ou blanche/européenne. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques.

Données précliniques

Association d'indacatérol et de furoate de mométasone
Les résultats des études d'une durée de 13 semaines visant à évaluer la toxicité à l'inhalation étaient essentiellement attribuables au furoate de mométasone et ont présenté des effets pharmacologiques typiques des glucocorticoïdes. Des fréquences cardiaques accrues et des lésions myocardiques liées à l'indacatérol ont pu être observées chez le chien après administration de l'indacatérol/furoate de mométasone ou de l'indacatérol seul.
L'association d'indacatérol et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée à ce jour chez les animaux en gestation.
Indacatérol
Sur la base des études conventionnelles portant sur la pharmacologie de sécurité, sur la toxicité de doses répétées, sur la génotoxicité, sur le potentiel cancérogène et sur la toxicité sur la reproduction, les données non cliniques ne permettent pas de mettre en évidence des risques particuliers pour l'humain.
Toxicité en cas d'administration répétée
Chez le chien, tachycardie, troubles du rythme cardiaque (arythmies) et lésions myocardiques font partie des incidences sur le système cardiovasculaire, attribuables aux propriétés de l'indacatérol en tant que bêta2-agoniste. Pendant une étude visant à évaluer la toxicité chronique pour le chien, des concentrations accrue de créatinine dans le sang ont été déterminées; cependant, d'autres signes de modification de la fonction rénale n'ont été mis en évidence ni dans cette étude ni dans d'autres études. Chez le rongeur, de légères irritations de la cavité nasale et du larynx ont été observées.
Tous ces résultats n'ont été observés qu'à des concentrations suffisamment supérieures aux concentrations maximales utilisées chez l'humain, de telle sorte qu'ils sont peu significatifs pour l'utilisation clinique.
Mutagénicité et carcinogénicité
Des études visant à évaluer la génotoxicité n'ont fourni aucun indice quant au potentiel mutagène ou clastogène.
La carcinogénicité a été examinée dans une étude d'une durée de deux ans réalisée sur des rats et une étude d'une durée de six mois réalisée sur des souris transgéniques.
Le traitement à vie des rats à conduit à une incidence accrue de léiomyomes ovariens bénins ainsi que de l'hyperplasie focale des muscles ovariens lisses à des doses environ 30 fois plus élevées que la dose journalière de 150 µg pour l'humain (sur la base de l'ASC0-24h). L'augmentation de l'incidence de léiomyomes de l'appareil génital chez la rate a été constatée de la même manière chez d'autres agonistes bêta2-adrénergiques. Chez les souris hémizygotes CB6F1/TgrasH2, aucun signe de tumorigénicité n'a été observé suite à l'administration d'indacatérol par voie orale pendant 26 semaines à une dose qui était environ 103 fois supérieure à la dose de 150 µg utilisée une fois par jour par des patientes (sur la base de l'ASC0-24h).
Toxicité sur la reproduction
L'indacatérol n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin après administration par voie sous-cutanée. Dans une étude réalisée sur le lapin, des effets indésirables de l'indacatérol en termes de gestation et de développement de l'embryon/du fœtus suite à l'administration sous-cutanée n'ont pu être démontrés qu'à des doses 500 fois plus élevées que l'inhalation journalière de 150 microgrammes chez l'humain (sur la base de l'ASC0-24h). Bien que l'indacatérol n'ait pas eu d'influence sur la fécondité globale lors d'une étude sur la fertilité réalisée chez le rat, une diminution du nombre de descendants F1 en gestation a été observée lors d'une étude visant à examiner le développement péri et postnatal. L'indacatérol a été détecté dans le lait de rates en lactation.
Furoate de mométasone
Dans des études sur la reproduction réalisées sur des souris, des rates et des lapines gestantes, le furoate de mométasone a provoqué une augmentation des malformations fœtales et une diminution du taux de survie et de la croissance des fœtus. L'association d'indacatérol et de furoate de mométasone n'a pas été étudiée à ce jour chez les animaux en gestation.
Toxicité en cas d'administration répétée
Tous les effets décrits sont typiques de la classe de principes actifs des glucocorticoïdes et sont liés à un effet pharmacologique excessif des glucocorticoïdes.
Mutagénicité et carcinogénicité
Comme d'autre glucocorticoïdes, la mométasone a révélé in vitro un effet clastogène à des concentrations élevées; cependant, compte tenu du nombre total de tests réalisés in vitro- et in vivo, aucun effet mutagène aux doses pertinentes sur le plan thérapeutique n'est à prévoir.
Dans des études sur la carcinogénicité réalisées sur la souris et le rat, le furoate de mométasone inhalé n'a révélé aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs.
Toxicité sur la reproduction
Comme d'autre glucocorticoïdes, le furoate de mométasone a lui aussi un effet tératogène chez le rongeur et le lapin. Les effets observés on été une hernie ombilicale chez le rat, une fente palatine chez la souris et une agénésie de la vésicule biliaire, une hernie ombilicale et des pattes avant courbées chez le lapin. Une diminution du gain pondéral de la mère, une incidence sur la croissance du fœtus (poids corporel plus réduit du fœtus et/ou ossification retardée) chez le rat, le lapin et la souris, ainsi qu'un taux de survie plus faible de la descendance chez la souris ont été constatés. Dans des études portant sur la fonction reproductive avec 15 µg/kg de furoate de mométasone administré par voie sous-cutanée, la gestation a été allongée et le travail a été plus difficile, et en même temps, le taux de survie de la descendance ainsi que le poids corporel ont diminué. Le furoate de mométasone a été détecté dans le lait de rates en lactation. Il n'y a eu aucune influence sur la fertilité.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver les gélules dans la plaquette dans l'emballage d'origine pour les protéger de la lumière et de l'humidité. Ne retirer les gélules de l'emballage qu'immédiatement avant l'utilisation.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Informations concernant une administration/utilisation correcte du produit: voir «Posologie/Mode d'emploi». Une instruction détaillée est disponible dans l'information destinée aux patients.

Numéro d’autorisation

67597 (Swissmedic).

Présentation

Emballage individuel (150/80 µg) avec 30 gélules, plus 1 inhalateur [B]
Emballages multiples (150/80 µg) avec 3 emballages de 30 gélules (90 gélules) et 3 inhalateurs. [B]
Emballage individuel (150/160 µg) avec 30 gélules, plus 1 inhalateur [B]
Emballages multiples (150/160 µg) avec 3 emballages de 30 gélules (90 gélules) et 3 inhalateurs. [B]
Emballage individuel (150/320 µg) avec 30 gélules, plus 1 inhalateur [B]
Emballages multiples (150/320 µg) avec 3 emballages de 30 gélules (90 gélules) et 3 inhalateurs. [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Août 2020.