Propriétés/Effets

Code ATC
R03AK14
Mécanisme d'action
Atectura Breezhaler est une association d'indacatérol, d'un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée (BAAP) et de furoate de mométasone, un corticostéroïde synthétique inhalé (CSI). Après l'inhalation par voie orale, l'indacatérol agit localement comme bronchodilatateur sur les voies aériennes et le furoate de mométasone réduit les inflammations locales dans les voies aériennes.
Indacatérol
L'indacatérol est un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée destiné à une utilisation quotidienne unique. Les effets pharmacologiques des agonistes des récepteurs bêta2-adrénergiques, dont l'indacatérol, peuvent être attribués, du moins en partie, à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui catalyse la transformation de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine 3', 5'-monophosphate cyclique (AMP cyclique). Des concentrations accrues d'AMP cyclique provoquent un relâchement de la musculature lisse bronchique.
Bien que les récepteurs bêta2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans la musculature lisse bronchique et que les récepteurs bêta1-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le cœur humain, il y a également dans le cœur humain des récepteurs bêta2-adrénergiques qui représentent 10% à 50% de la totalité des récepteurs adrénergiques. La fonction précise des récepteurs bêta2-adrénergiques dans le cœur est inconnue, mais leur présence indique la possibilité que des agonistes bêta2-adrénergiques hautement sélectifs puissent également avoir des effets cardiaques.
Furoate de mométasone
Le furoate de mométasone est un corticostéroïde synthétique ayant une forte affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des propriétés anti-inflammatoires locales. Des études menées sur des patients asthmatiques ont montré que le furoate de mométasone inhalé offrait un rapport favorable entre les effets pulmonaires et systémiques. Le mécanisme d'action du furoate de mométasone repose probablement en grande partie sur la capacité à inhiber la libération de médiateurs de la cascade inflammatoire. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT) des leucocytes de patients allergiques. En culture cellulaire, le furoate de mométasone a montré une grande efficacité dans l'inhibition de la synthèse et de la libération d'IL-1, IL-5, IL-6 et TNFα. Le furoate de mométasone inhibe également de manière efficace la production des leucotriènes et est, par ailleurs, un inhibiteur extrêmement efficace de la production des cytokines Th2, d'IL-4 et IL-5 des lymphocytes T CD4+ humains.
Pharmacodynamique
Des données cliniques soutiennent l'hypothèse selon laquelle la bronchodilatation avec l'indacatérol en association avec l'effet anti-inflammatoire du furoate de mométasone peut entraîner une amélioration de la fonction pulmonaire et un contrôle de l'asthme. Les études cliniques menées avec Atectura Breezhaler ont révélé une meilleure fonction pulmonaire lorsqu'Atectura Breezhaler 150/80, 150/160, 150/320 microgrammes une fois par jour ont été comparés au furoate de mométasone (FM) 200, 400 microgrammes une fois par jour et 400 microgrammes deux fois par jour et le placebo.
Le profil de réaction pharmacodynamique d'Atectura Breezhaler est caractérisé par un effet rapide qui se produit en l'espace de 5 minutes après l'utilisation (voir «Efficacité clinique») et un effet durable sur l'intervalle de dosage de 24 heures, comme le montrent les améliorations du volume expiratoire forcé dès la première seconde (VEMS résiduel) par rapport aux médicaments de comparaison 24 heures après l'utilisation.
Incidence sur l'intervalle QTc
L'incidence d'Atectura Breezhaler sur l'intervalle QTc n'a pas été évaluée dans le cadre d'une étude approfondie du QT (TQT).
Pour le furoate de mométasone, aucune propriété d'allongement du QTc n'est connue. Sur la base d'une étude TQT avec une monothérapie à l'indacatérol, on ne doit pas s'attendre à ce qu'Atectura Breezhaler allonge les intervalles QT à des dosages cliniques.
Efficacité clinique
Dans deux études de phase III randomisées, en double aveugle (PALLADIUM et QUARTZ), avec des durées d'études différentes, la sécurité et l'efficacité d'Atectura Breezhaler ont été étudiées chez les adultes et les adolescents asthmatiques.
L'étude PALLADIUM était une étude pivot d'une durée de 52 semaines dans laquelle Atectura Breezhaler 150/160 microgrammes une fois par jour (N = 439) et 150/320 microgrammes une fois par jour (N = 445) ont été évalués en utilisant le Breezhaler, en comparaison avec le furoate de mométasone (FM) 400 microgrammes une fois par jour (N = 444) et 800 microgrammes par jour, administré en dose de 400 microgrammes deux fois par jour (N = 442). Un troisième bras de contrôle actif a inclus des participants à l'étude qui ont été traités deux fois par jour par du xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone (SAL/FP) 50/500 microgrammes (N = 446). Tous les participants de l'étude ont dû présenté des symptômes d'asthme et avoir été traités au moins 3 mois avant le début de l'étude par un corticostéroïde inhalé (CSI) avec ou sans BAAP comme traitement d'entretien. Lors de la sélection, 30% des patients ont présenté l'année précédente des antécédents d'exacerbations. Au moment de l'admission dans l'étude, les traitements de l'asthme les plus fréquemment rapportés étaient une dose moyenne et une dose élevée de CSI (27%) ou bien un BAAP et une dose faible de CSI (69%).
L'objectif principal de l'étude était la preuve de la supériorité soit d'Atectura Breezhaler 150/160 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 400 microgrammes une fois par jour, soit d'Atectura Breezhaler 150/320 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 400 microgrammes deux fois par jour, mesurée au moyen du VEMS résiduel à la semaine 26.
Le furoate de mométasone (FM) 160 (dose moyenne) et 320 (dose élevée) microgrammes dans Atectura Breezhaler une fois par jour sont comparables au FM 400 microgrammes une fois par jour (dose moyenne) et 800 microgrammes (administré en dose de 400 microgrammes deux fois par jour, dose élevée) en utilisant un inhalateur de poudre sèche à doses multiples.
Atectura Breezhaler 150/160 et 150/320 microgrammes une fois par jour ont tous deux montré des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel à la semaine 26 et du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7), en comparaison avec le FM 400 microgrammes une fois ou deux fois par jour (voir tableau 1).
Pour plus d'informations concernant d'autres critères d'évaluation, voir tableaux 1 et 2.
Fonction pulmonaire et symptômes
Tableau 1: Résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires

* VEMS résiduel: la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.
** Moyenne pour la durée de traitement.
Les débits expiratoires de pointe (PEF) moyens, matin et soir, la proportion de répondeurs au ACQ (pourcentage de patients ayant obtenu une différence minimale cliniquement importante (Minimal Clinically Important Différence, MCID) au ACQ ≥0,5 par rapport à la valeur initiale), le pourcentage des jours où aucun traitement d'urgence n'a été nécessaire, le pourcentage des jours sans symptômes ainsi que les résultats après 52 semaines ont secondairement également été étudiés. Des valeurs plus favorables pour l'association demandée que pour la mométasone seule ont également été obtenues pour ces critères d'évaluation secondaires, en accord avec les résultats montrés ci-dessus. Comparé au xinafoate de salmétérol/propionate de fluticasone, de meilleures valeurs ont été observées pour Atectura Breezhaler, notamment en ce qui concerne les variables spirométriques.
Atectura Breezhaler 150/160 et 150/320 microgrammes une fois par jour ont tous deux montré une diminution du taux annuel des exacerbations modérées ou graves de 53% et de 35% respectivement par rapport au furoate de mométasone (FM) 400 microgrammes une ou deux fois par jour. Dans le cas des exacerbations graves, la diminution était de 54% et de 29% respectivement.
Analyse groupée prédéterminée
Atectura Breezhaler 150/320 microgrammes une fois par jour a également été étudié en tant que comparateur actif dans une autre étude de phase III (IRIDIUM) dans laquelle tous les participants de l'étude ont présenté au cours de l'année passée des antécédents d'exacerbations de l'asthme nécessitant un traitement par des corticostéroïdes systémiques. Une analyse groupée prédéterminée des études IRIDIUM et PALLADIUM a été effectuée; dans cette analyse, Atectura Breezhaler 150/320 µg une fois par jour a été comparé à salmétérol/fluticasone 50/500 µg deux fois par jour en matière de critères d'évaluation du VEMS résiduel et de l'ACQ-7 à la semaine 26 et du taux d'exacerbation annualisé. L'analyse groupée a montré qu'une amélioration du VEMS résiduel et du score d'ACQ-7 s'est produite sous Atectura Breezhaler par rapport à salmétérol/fluticasone à la semaine 26.
Début de l'effet
Dans l'étude PALLADIUM, Atectura Breezhaler a montré une apparition rapide de l'effet bronchodilatateur au cours des 5 minutes suivant l'utilisation.
L'étude QUARTZ est une étude d'une durée de 12 semaines visant à évaluer Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour (N = 398) pour l'inhalation avec le Breezhaler, par rapport au FM 200 microgrammes une fois par jour (N = 404). Tous les participants de l'étude ont dû présenter des symptômes au moins 1 mois avant le début de l'étude et recevoir un traitement d'entretien pour le traitement de l'asthme par un CSI faiblement dosé (avec ou sans BAAP). Au moment de l'admission dans l'étude, les médicaments contre l'asthme les plus fréquemment rapportés étaient une faible dose de CSI (43%) et un BAAP/faible dose de CSI (56%). Le critère d'évaluation primaire de cette étude était la preuve de la supériorité d'Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour par rapport au FM 200 microgrammes une fois par jour en matière de valeur du VEMS résiduel à la semaine 12.
MF 80 microgrammes (faible dose), administré une fois par jour à l'aide de l'Atectura Breezhaler, est comparable au FM 200 microgrammes, administré une fois par jour (faible dose) à l'aide de l'inhalateur de poudre sèche à dose multiple.
Atectura Breezhaler 150/80 microgrammes une fois par jour a conduit à une amélioration statistiquement significative du VEMSrésiduel par rapport à la valeur initiale à la semaine 12 et du score du questionnaire de contrôle de l'asthme (Asthma Control Questionnaire, ACQ-7), comparé au FM 200 microgrammes une fois par jour. Pour plus d'informations, voir tableau 2.
Tableau 2: Résultats des critères d'évaluations primaires et secondaires dans l'étude QUARTZ à la semaine 12

* FM: furoate de mométasone
**VEMS résiduel la moyenne des deux valeurs de VEMS, mesurées 23 heures et 15 minutes ou 23 heures et 45 minutes après la dose du soir.