Propriétés/Effets

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, bloqueurs des canaux calciques et diurétiques.
Code ATC
C09DX03
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha est une association d'olmésartan médoxomil, un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II, de bésilate d'amlodipine, un agent bloquant les canaux calciques, et d'hydrochlorothiazide, un diurétique thiazidique. Ces trois composants entraînent un effet hypotenseur grâce à des mécanismes complémentaires, chacun intervenant au niveau d'un site d'action différent et bloquant un mécanisme différent.
Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)
L'olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif (AT1) du récepteur de l'angiotensine II agissant par voie orale. Après la prise, l'olmésartan médoxomil est rapidement transformé en métabolites pharmacologiquement actifs, l'olmésartan. L'angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension. Les effets de l'angiotensine II sont une vasoconstriction, une stimulation de la synthèse et une libération d'aldostérone, une stimulation cardiaque et une réabsorption rénale de sodium. L'olmésartan bloque l'effet vasoconstricteur et libérateur d'aldostérone de l'angiotensine II en bloquant la liaison au récepteur AT1 dans les tissus, dont les cellules musculaires lisses des vaisseaux et les surrénales. L'efficacité de l'olmésartan est indépendante de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. Le mécanisme antagoniste sélectif de l'olmésartan sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) produit une augmentation de la concentration plasmatique de rénine, d'angiotensine I et II et une diminution modérée de la concentration plasmatique d'aldostérone.
En cas d'hypertension, l'olmésartan médoxomil provoque une diminution dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Il n'y a pas d'indication concernant une hypotension après la première administration, une tachyphylaxie lors du traitement prolongé ni une hypertension de rebond à l'arrêt brutal du traitement.
L'administration d'une dose unique quotidienne d'olmésartan médoxomil chez les patients hypertendus provoque une baisse efficace et douce de la pression artérielle qui se maintient sur 24 heures.
Lors d'un traitement continu, la diminution maximale de la pression est obtenue dans les 8 semaines suivant le début du traitement, même si une bonne partie des effets hypotenseurs se voient déjà après 2 semaines de traitement.
Les effets de l'olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.
L'étude ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study) réalisée chez 4'447 patients avec un diabète de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire additionnel, a examiné si un traitement par l'olmésartan pourrait retarder le début de la microalbuminurie.
Durant la période médiane d'observation de 3.2 années, les patients recevaient soit l'olmésartan soit un placebo en plus d'autres antihypertenseurs, à l'exception des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Pour le critère d'évaluation principal, l'étude a démontré une réduction du risque concernant le délai de survenue d'une microalbuminurie en faveur de l'olmésartan. Après ajustement des différences de la tension artérielle, cette diminution du risque n'était plus statistiquement significative. 8.2% (178 patients sur 2'160) des patients du groupe sous olmésartan et 9.8% (210 patients sur 2'139) des patients du groupe sous placebo ont développé une microalbuminurie.
Pour les critères d'évaluation secondaires, des incidents cardiovasculaires sont apparus chez 96 patients (4.3%) sous olmésartan et chez 94 patients (4.2%) sous placebo. L'incidence de la mortalité cardiovasculaire était plus élevée sous olmésartan que sous placebo (15 patients (0.7%) vs 3 patients (0.1%)), malgré les taux similaires pour les AVC non mortels (14 patients (0.6%) vs 8 patients (0.4%)), les infarctus du myocarde non mortels (17 patients (0.8%) vs 26 (1.2%)) et la mortalité non-cardiovasculaire (11 patients (0.5%) vs 12 patients (0.5%)). La mortalité globale sous olmésartan avait augmenté numériquement (26 patients (1.2%) vs 15 patients (0.7%)), ce qui s'explique principalement par un nombre élevé d'accidents cardiovasculaires mortels.
L'étude ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) a examiné les effets de l'olmésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients randomisés japonais et chinois diabétiques de type 2 avec une néphropathie avérée.
Durant un suivi médian de 3.1 années, les patients ont reçu soit l'olmésartan soit un placebo, en plus des autres antihypertenseurs incluant les inhibiteurs de l'ECA.
Le critère d'évaluation principal combiné (temps écoulé avant la survenue du premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, décès toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe sous olmésartan (41.1%) et chez 129 patients (45.4%) du groupe sous placebo (HR: 0.97 (IC à 95% 0.75 à 1.24); p = 0.791).
Le critère d'évaluation cardiovasculaire secondaire combiné est survenu chez 40 patients traités par olmésartan (14.2%) et 53 patients traités par placebo (18.7%). Ce critère d'évaluation cardiovasculaire combiné inclut les décès cardiovasculaires chez 10 patients (3.5%) sous olmésartan vs 3 patients (1.1%) sous placebo, mortalité globale 19 (6.7%) vs 20 (7.0%), AVC non mortels 8 (2.8%) vs 11 patients (3.9%) et infarctus du myocarde non mortels 3 patients (1.1%) vs 7 (2.5%).
Amlodipine (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)
L'amlodipine est un bloqueur de canal calcique, qui inhibe le passage transmembranaire des ions calcium à travers les canaux lents voltage-dépendants, dans le cœur et les muscles lisses. Des données expérimentales indiquent que l'amlodipine se lie aussi bien aux sites de liaisons de la dihydropyridine qu'aux sites non dihydropyridine. L'amlodipine est relativement spécifique des vaisseaux avec une efficacité plus forte sur les cellules musculaires lisses des vaisseaux que sur les cellules du muscle cardiaque. L'effet antihypertenseur de l'amlodipine repose sur l'effet relaxant direct sur la musculature artérielle lisse, ce qui entraîne une diminution de la résistance périphérique et donc une diminution de la pression artérielle.
Chez les patients hypertendus, l'amlodipine provoque une diminution durable et dose-dépendante de la pression artérielle. Il n'y a pas d'indication concernant une hypotension après la première administration, une tachyphylaxie lors du traitement prolongé ni une hypertension de rebond à l'arrêt brutal du traitement.
Lors du traitement à doses thérapeutiques des patients hypertendus, l'amlodipine provoque une réduction efficace de la pression artérielle en position couchée, assise et debout. Le traitement de longue durée par l'amlodipine n'est pas corrélé à des modifications significatives de la fréquence cardiaque ou de la concentration plasmatique des catécholamines. Chez les patients hypertendus ayant une fonction rénale normale, les doses thérapeutiques d'amlodipine conduisent à une réduction de la résistance vasculaire rénale et à une élévation du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique efficace dans le rein, sans induire de modifications de la fraction de filtration ni de la protéinurie.
Hydrochlorothiazide (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques modifient la résorption des électrolytes dans les tubules rénaux, augmentant de façon pratiquement identique l'élimination du chlore et du sodium. L'effet diurétique de l'hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique et l'activité rénine plasmatique, augmente la sécrétion d'aldostérone et, par conséquent, la perte urinaire en potassium et en bicarbonates et diminue le taux sérique de potassium (kaliémie). L'administration simultanée d'olmésartan médoxomil peut combattre la perte en potassium liée à ce diurétique par l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. La diurèse sous hydrochlorothiazide commence au bout de 2 heures environ et l'effet maximal est atteint après 4 heures environ, l'effet se maintenant pendant 6 - 12 heures environ.
Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau (NMSC):
D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71'553 patients atteints de BCC et 8'629 atteints de SCC, et de 1'430'883 et 172'462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) pour le BCC et 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) pour le SCC. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63'067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (IC 95%: 3.0-4.9) pour une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7.7 (IC 95%: 5.7-10.5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique
Olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide– Résultats d'études cliniques
Dans une étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée pendant 12 semaines chez 2'492 patients (67% d'origine caucasienne), un traitement par olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/25 mg a entraîné une baisse significativement plus importante de la tension artérielle diastolique et systolique que le traitement par l'une des différentes bithérapies suivantes: olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg, olmésartan médoxomil 40 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg ainsi qu'amlodipine 10 mg plus hydrochlorothiazide 25 mg.
Par rapport aux bithérapies, le gain supplémentaire de baisse de pression artérielle obtenu avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/25 mg après 2 semaines était compris entre -3.8 mmHg et -6.7 mmHg pour la tension artérielle diastolique et entre -7.1 mmHg et -9.6 mmHg pour la tension artérielle systolique, en position assise.
La proportion de patients atteignant les valeurs cibles des tensions artérielles, systolique et diastolique (<140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et <130/80 mmHg chez les patients diabétiques) en semaine 12 a été plus importante avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/25 mg (64.3%) qu'avec les bithérapies (34.9% et 46.6%).
Dans une deuxième étude randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, menée chez 2'690 (99.9% d'origine caucasienne), après 10 semaines le traitement par olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide (20 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/12,5 mg, 40 mg/5 mg/25 mg, 40 mg/10 mg/12,5 mg, 40 mg/10 mg/25 mg) a entraîné une réduction significativement plus importante de la tension artérielle diastolique et systolique que sous bithérapies correspondantes, soit olmésartan médoxomil 20 mg plus amlodipine 5 mg, olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 5 mg ou olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg.
Par rapport aux bithérapies correspondantes, le gain supplémentaire de baisse de pression artérielle obtenu avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide était compris entre -1.3 mmHg et -1.9 mmHg pour la tension artérielle diastolique et entre -2.7 mmHg et -4.9 mmHg pour la tension artérielle systolique, en position assise.
La proportion de patients atteignant les valeurs cibles de tensions artérielles, systolique et diastolique, (<140/90 mmHg chez les patients non diabétiques et <130/80 mmHg chez les patients diabétiques) en semaine 10, a été plus importante avec olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide (52.4% à 58.8%) qu'avec les bithérapies (42.7% à 49.6%).
Dans une étude randomisée, en double aveugle, menée chez 808 patients (99.9% d'origine caucasienne) dont la pression artérielle n'avait pas été suffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement par bithérapie (olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg), le traitement par olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide a entraîné une baisse numériquement plus importante de la pression artérielle de -1.8/-1.0 mmHg sous traitement par olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/12,5 mg et une baisse significativement plus importante de la pression artérielle sous olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/25 mg que sous bithérapie olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg.
Par rapport à une bithérapie composée d'olmésartan médoxomil 40 mg plus amlodipine 10 mg, le traitement par trithérapie olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide 40 mg/10 mg/25 mg a entraîné une augmentation statistiquement significative de la proportion de patients ayant atteint leur valeur tensionnelle cible (41.3% contre 24.2%).
L'effet antihypertenseur d'olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide était indépendant de l'âge et du sexe et identique chez les patients diabétiques et non diabétiques.
Les effets de l'association fixe de l'olmésartan médoxomil, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité ne sont pas encore connus.
Informations complémentaires
L'administration concomitante d'un inhibiteur de l'ECA et d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II a été analysée aux cours de deux études de grande envergure, randomisées, contrôlées («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).
L'étude «ONTARGET» a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude «VA NEPHRON-D» a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.
Par rapport à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension. Ces résultats sont également applicables à d'autres inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.
C'est pourquoi les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne devraient pas être administrés simultanément chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
L'étude «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout de l'aliskirène à un traitement standard par un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique et/ou d'une pathologie cardiovasculaire. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe sous aliskirène que dans le groupe sous placebo; de même que les événements indésirables et certains événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension, insuffisance rénale).