Pharmacocinétique

Olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide
Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'olmésartan médoxomil, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide n'a pas entraîné de conséquences cliniquement importantes sur la pharmacocinétique des différents composants.
Absorption
Chez des adultes en bonne santé, après administration orale d'olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide, les pics plasmatiques d'olmésartan, d'amlodipine et d'hydrochlorothiazide sont atteints après 1.5 - 3 heures, après 7 - 8 heures et après 1.5 - 2 heures respectivement. Les taux et l'importance d'absorption de l'olmésartan, de l'amlodipine et de l'hydrochlorothiazide de l'association olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide sont équivalents aux taux et à l'importance d'absorption des trois substances utilisées sous forme de comprimés séparés.
La prise simultanée de nourriture n'a pas d'influence sur la biodisponibilité d'olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide.
Olmésartan médoxomil (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)
Absorption
L'olmésartan médoxomil est une prodrogue. Pendant l'absorption par le tube digestif, il est rapidement transformé par les estérases dans la muqueuse intestinale et le sang de la veine porte en un métabolite pharmacologiquement actif, l'olmésartan. Aucune trace d'olmésartan médoxomil ni de médoxomil sous forme inchangée n'ont été retrouvées dans le plasma ou dans les excrétions. La biodisponibilité moyenne absolue de l'olmésartan à partir de la forme comprimé était de 25.6%.
La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) d'olmésartan est atteinte dans les 2 heures qui suivent la prise orale d'olmésartan médoxomil. La concentration plasmatique d'olmésartan augmente de manière presque linéaire avec les doses uniques allant jusqu'à 80 mg.
La prise de nourriture a un effet minime sur la biodisponibilité de l'olmésartan, c'est pourquoi l'olmésartan médoxomil peut donc être pris en même temps que de la nourriture ou sans nourriture.
Aucune différence d'importance clinique n'a été observée entre les sexes concernant la pharmacocinétique de l'olmésartan.
Distribution
L'olmésartan se fixe en grande partie aux protéines plasmatiques (99.7%). Cependant le potentiel cliniquement significatif des interactions compétitives pour les protéines plasmatiques avec d'autres substances administrées simultanément et qui se lient fortement aux protéines est faible (confirmé par l'absence d'interaction cliniquement significative entre l'olmésartan médoxomil et la warfarine). La fixation de l'olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Le volume de distribution moyen après administration intraveineuse est faible (16 - 29 litres).
Métabolisme
La clairance plasmatique totale de l'olmésartan était typiquement de 1.3 l/h (CV, 19%) et était relativement lente par rapport au flux sanguin hépatique (env. 90 l/h). Après la prise orale d'une dose unique d'olmésartan médoxomil marqué au 14C, 10% - 16% de la radioactivité ont été excrétés dans l'urine (la majorité dans les 24 heures suivant la prise), le reste de la radioactivité a été excrété dans les selles. Sur la base d'une disponibilité systémique de 25.6%, on peut calculer que l'élimination de l'olmésartan administré est faite par les reins (env. 40%) et par excrétion hépatobiliaire (env. 60%). La totalité de la radioactivité mesurée a été attribuée à l'olmésartan. Aucun autre métabolite significatif n'a pu être identifié. Le cycle entéro-hépatique de l'olmésartan est minime. Puisque l'olmésartan est en grande partie éliminé par voie biliaire, son administration est contre-indiquée chez des patients ayant une obstruction biliaire (voir rubrique «Contre-indications»).
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'olmésartan varie entre 10 et 15 heures après administration orale répétée. L'état d'équilibre a été atteint 2 - 5 jours après administration et aucune accumulation n'a été observée après utilisation répétée pendant 14 jours. La clairance rénale est d'environ 0.5 - 0.7 l/h et elle est indépendante de la dose.
Amlodipine (en tant que composant efficace d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)
Absorption
Après l'administration orale de doses thérapeutiques, l'amlodipine est lentement résorbée dans le tractus gastro-intestinal. L'absorption de l'amlodipine n'est pas influencée par la prise concomitante de nourriture. La biodisponibilité absolue des principes actifs sous forme inchangée est de 64% - 80%. Les pics plasmatiques sont atteints 6 - 12 heures après la prise.
Distribution
Le volume de distribution est d'environ 20 l/kg. Le pKa de l'amlodipine est 8.6. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à environ 98% in vitro.
Métabolisme
L'amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. Environ 60% de la dose sont éliminés dans l'urine, dont 10% sous forme inchangée d'amlodipine.
Élimination
La demi-vie plasmatique est de 35 - 50 heures. Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après 7 - 8 jours d'administration continue.
Hydrochlorothiazide (en tant que composants efficaces d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)
Absorption
Administré par voie orale, la biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide atteint environ 70%. Des modifications de l'absorption à la suite d'un jeûne ou de la prise de nourriture sont faiblement pertinentes sur le plan clinique. En cas d'insuffisance cardiaque, l'absorption est diminuée.
Après administration orale d'une dose unique, des concentrations moyennes maximales dans le plasma ont été atteintes au bout de 2 heures en moyenne. Dans l'intervalle de dose thérapeutique, la biodisponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
Distribution
L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques et le volume de distribution apparent atteint 0.83 - 1.14 l/kg.
Métabolisme et élimination
L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé par l'homme et est presque entièrement excrété dans les urines sous forme inchangée. Environ 60% de la dose orale ont été éliminés dans un délai de 48 heures sous forme inchangée. La clairance rénale atteint 250 - 300 ml/min. La demi-vie terminale d'élimination de l'hydrochlorothiazide est de 10 - 15 heures.
Olmésartan médoxomil, amlodipine et hydrochlorothiazide (en tant que composants efficaces d'Olmesartan-Amlodipin-HCT-Mepha)
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents (âge en dessous de 18 ans)
Les données pharmacocinétiques concernant les patients pédiatriques souffrant d'hypertension essentielle ne sont pas disponibles.
Patients âgés (65 ans ou plus)
Chez les patients hypertendus, l'AUC (Area under the curve) de l'olmésartan à l'état d'équilibre chez les patients âgés (65 - 75 ans) s'élève d'environ 35% par rapport aux patients plus jeunes; chez les patients ayant plus de 75 ans d'environ 44% (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Cette élévation peut au moins en partie être attribuée à une fonction rénale en moyenne diminuée dans ce groupe d'âge. La dose recommandée pour les patients âgés est correspondante aux recommandations chez les patients plus jeunes. Toutefois l'augmentation de la posologie devrait uniquement se faire avec prudence chez les patients âgés.
Après la prise orale d'amlodipine, les pics plasmatiques sont atteints presque en même temps chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine est généralement réduite, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination.
Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée chez les patients âgés sains ou hypertendus par rapport à des sujets sains jeunes.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale, l'augmentation de l'AUC de l'olmésartan à l'état d'équilibre est de 62% en cas d'insuffisance rénale légère, 82% en cas d'insuffisance modérée, et 179% en cas d'insuffisance sévère, par rapport à un groupe de contrôle sain (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
L'amlodipine est principalement dégradée en métabolites inactifs. 10% de la substance sont éliminés dans l'urine sous forme inchangée. Les modifications de concentration plasmatique de l'amlodipine ne sont pas en corrélation avec la gravité de l'insuffisance rénale. Chez ces patients, l'amlodipine peut être utilisée selon un schéma posologique normal. L'amlodipine n'est pas dialysable.
Dans l'insuffisance rénale, les concentrations maximales moyennes plasmatiques et la valeur de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées; d'autre part, l'élimination dans les urines est diminuée. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 30 et 70 ml/min), la demi-vie moyenne de l'élimination est pratiquement doublée; la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est notablement diminuée.
Troubles de la fonction hépatique
Après administration orale d'une dose unique d'olmésartan, les valeurs de l'AUC chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée ont augmenté de 6% et 65% par rapport au groupe de contrôle sain. 2 heures après l'administration, la fraction non liée d'olmésartan chez des sujets sains, chez des patients ayant une insuffisance hépatique légère et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée étaient de 0.26%, 0.34% et 0.41% respectivement. Après administration répétée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'olmésartan est d'environ 65% de la valeur mesurée chez les sujets sains. Les pics plasmatiques moyens de l'olmésartan chez les patients avec insuffisance hépatique et chez les sujets sains sont comparables. Il n'y aucune donnée concernant l'utilisation de l'olmésartan médoxomil chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.
La clairance de l'amlodipine chez les patients avec insuffisance hépatique est diminuée, la demi-vie allongée de manière correspondante entraînant une élévation de l'AUC d'environ 40% - 60% (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Une insuffisance hépatique n'a aucune influence significative sur la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.