Propriétés/Effets

Code ATC
H05BX05
Mécanisme d'action
Le calcifédiol (25-hydroxyvitamine D3) est une prohormone de la forme active de la vitamine D3, le calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D3). Le calcifédiol est transformé en calcitriol, principalement dans les reins, par le cytochrome P450 27B1 (CYP27B1), également appelé 1-alpha-hydroxylase. Le calcitriol se lie au récepteur de la vitamine D dans les tissus cibles et active les voies de signalisation de la vitamine D, ce qui entraîne une augmentation de l'absorption du calcium et du phosphate dans le tractus intestinal et une diminution de la synthèse de la parathormone dans les parathyroïdes.
Pharmacodynamique
Dans les études cliniques, l'élévation des valeurs sériques totales de 25-hydroxyvitamine D après l'administration répétée de Rayaldee était associée à une élévation correspondante de la concentration totale de 1,25-dihydroxyvitamine D dans le sérum et à une diminution de la PTH intacte dans la circulation sanguine au cours des deux premières semaines suivant le traitement (voir « Efficacité clinique »).
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de Rayaldee ont fait l'objet de deux études identiques, qui étaient randomisées, multicentriques, en double aveugle et contrôlées par placebo. Elles ont été menées chez des patients atteints d'hyperparathyroïdie secondaire, d'insuffisance rénale chronique au stade 3 ou 4 et présentant des concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D situées entre 25 et 75 nmol/l (entre 10 et 30 ng/ml). Une stratification des patients selon le stade de leur insuffisance rénale chronique a été effectuée. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit le traitement par Rayaldee soit un placebo correspondant. Le traitement de l'étude a été pris avant le coucher, pendant une période de 26 semaines. Pendant les 12 premières semaines, Rayaldee a été pris à une dose de 30 µg une fois par jour et, pendant les 14 dernières semaines, à une dose de 30 ou de 60 µg une fois par jour. Au début de la semaine 13, la dose a été augmentée à 60 µg si la concentration plasmatique de PTH intacte était supérieure à 7.4 pmol/l (70 pg/ml), si la concentration sérique de 25-hydroxyvitamine D était inférieure à 162 nmol/l (65 ng/ml) et si la concentration sérique de calcium était inférieure à 2.4 nmol/l (9,8 mg/dl).
Dans la première étude, 213 patients ont été randomisés (72 ont reçu le placebo et 141 ont reçu Rayaldee) et, dans la deuxième étude, 216 patients ont été randomisés (72 ont reçu le placebo et 144 ont reçu Rayaldee). L'âge moyen des participants à l'étude était de 66 ans (intervalle: 25–85), 50 % des participants à l'étude étaient de sexe masculin et l'origine ethnique se répartissait comme suit: 65 % blancs, 32 % afro-américains ou noirs et 3 % autres. Au début de l'étude, les patients souffraient d'hyperparathyroïdie secondaire et d'une insuffisance rénale chronique au stade 3 (52 %) ou au stade 4 (48 %) sans macroalbuminurie. Les causes les plus fréquentes de maladie rénale chronique étaient le diabète et l'hypertension, et le débit de filtration glomérulaire moyen estimé (DFGe) était de 31 ml/min/1,73 m2. La valeur initiale moyenne de PTH intacte était de 13.7 pmol/l (130 pg/ml) chez les patients présentant une maladie de stade 3 (n=222) et de 17.6 pmol/l (166 pg/ml) chez les patients présentant une maladie de stade 4 (n=207). La valeur moyenne du calcium sérique était de 2.3 mmol/l (9,2 mg/dl), la valeur moyenne du phosphate sérique de 1.2 mmol/l (3,7 mg/dl) et la valeur moyenne de la 25-hydroxyvitamine D sérique de 50 nmol/l (20 ng/ml). Parmi les 429 patients randomisés, 354 participants (83 %) sont allés au bout de ces études de 26 semaines; parmi lesquels 182 participants à l'étude (82 %) atteints d'IRC de stade 3 et 172 participants à l'étude (83 %) atteints d'IRC de stade 4. 298 patients (69 %) ont été inclus à l'étude de prolongation menée ensuite.
Dans l'analyse principale, le pourcentage de patients présentant une diminution de la PTH intacte dans le plasma d'au moins 30 % entre le début et la fin de l'étude a été comparé (valeur moyenne des semaines 20, 22, 24 et 26). Dans les deux études, le pourcentage des participants présentant une diminution d'au moins 30 % de la PTH intacte dans le plasma était supérieur chez les patients traités par Rayaldee à celui des patients sous placebo (33 % vs 8 % dans la première étude [p < 0,001] et 34 % vs 7 % dans la deuxième étude [p < 0,001]).
Les données des participants à l'étude ayant reçu le placebo ou Rayaldee dans le cadre des deux études ont été classées selon le taux sérique moyen de 25-hydroxyvitamine D après le traitement (EAP) et divisées en quintiles. Le quintile 1 correspond aux participants présentant les taux sériques les plus faibles et les quintiles 2 à 5 à ceux présentant des taux de plus en plus élevés. Le taux sérique moyen [ET] total de 25-hydroxyvitamine D était de 34,7 [1] nmol/l (13,9 [0,4] ng/ml) pour le quintile 1, de 65,4 [1,5] nmol/l (26,2 [0,6] ng/ml) pour le quintile 2, de 126,8 [2] nmol/l (50,8 [0,8] ng/ml) pour le quintile 3, de 172 [1,5] nmol/l (68,9 [0,6] ng/ml) pour le quintile 4 et de 230,9 [3,5] nmol/l (92,5 [1,4] ng/ml) pour le quintile 5. Le pourcentage de participants qui ont reçu le placebo était de 96 % dans le quintile 1 et de 76 % dans le quintile 2. Aucun participant n'a reçu le placebo dans les quintiles 3 à 5. Les données des quintiles 2 à 5 ont été comparées aux données du quintile 1. Les taux plasmatiques moyens [ET] de PTH avaient tendance à augmenter dans les quintiles 1 et 2 pendant le traitement, tandis qu'ils diminuaient (p < 0,05) progressivement dans les trois quintiles supérieurs. La PTH intacte moyenne après le traitement était de 17,6 [1] pmol/l (165,9 [9,6] pg/ml) dans le quintile 1; elle était cependant significativement moindre (p < 0,001) dans les quintiles 3 à 5 et atteignait 12,2 [0,7] pmol/l (115,4 [6,4] pg/ml), 10,7 [0,5] pmol/l (101,5 [5,1] pg/ml) resp. 10,3 [0,5] pmol/l (97,1 [4,7] pg/ml). Cette analyse a montré que la diminution moyenne de la PTH intacte dans le plasma était constamment proportionnelle à l'augmentation du taux moyen total de 25-hydroxyvitamine D dans le sérum et que les diminutions souhaitées de la PTH intacte chez les patients atteints d'IRC nécessitaient un taux sérique de 25-hydroxyvitamine D supérieur à 125 nmol/l (50 ng/ml).