Propriétés/Effets

Code ATC
L01AA05
Classe pharmacothérapeutique : agent anti-néoplasique, analogues de la moutarde azotée
Mécanisme d’action
La chlorméthine est un agent alkylant bifonctionnel qui inhibe les cellules à prolifération rapide.
Pharmacodynamique
Sans objet.
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité de LEDAGA ont été évaluées dans une étude clinique, multicentrique, randomisée, en simple aveugle, contrôlée versus un comparateur actif, de non-infériorité (étude 201) portant sur 260 patients adultes atteints de LTC-MF au stade IA (141 patients), IB (115 patients) et IIA (4 patients) ayant reçu antérieurement au moins un traitement cutané local . Les traitements antérieurs considérés comprenaient les dermocorticoïdes , la photothérapie, le bexarotène topique et les dérivés de moutarde azotée par voie topique (chlormethine). Les patients n'étaient pas tenus d'être non-répondeurs ou intolérants aux traitements antérieurs. Les patients ont été stratifiés en fonction du stade de la maladie (IA vs IB et IIA), puis randomisés pour recevoir soit LEDAGA (équivalent à 0,02 % de chlorméthine HCl) soit le comparateur (0,02 % de chlorméthine HCl en pommade).
Le médicament à l'étude devait être appliqué par voie topique une fois par jour pendant 12 mois. En cas de réaction cutanée, les applications pouvaient être arrêtées ou poursuivies de manière limitée. La quantité médiane quotidienne de LEDAGA utilisée était de 1,8 g. La quantité individuelle maximale quotidienne utilisée dans l'étude était de 10,5 g de gel (c'est-à-dire 2,1 mg de chlorméthine HCl).
Le critère principal d'efficacité dans l'étude 201 était le taux de réponse selon le score CAILS (Composite Assessment of Index Lesion Severity). L'évaluation était effectuée par un observateur en aveugle. Une réponse était définie comme une amélioration d'au moins 50% du score CAILS par rapport à sa valeur à l'inclusion, confirmée lors d'une visite ultérieure au moins 4 semaines après. Une réponse complète était définie comme un score CAILS confirmé à 0. Une réponse partielle était définie comme une réduction d'au moins 50% du score CAILS par rapport à sa valeur à l'inclusion. La non-infériorité était considérée comme démontrée lorsque la limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% autour du rapport des taux de réponse (LEDAGA / comparateur actif) était supérieure ou égale à 0,75. Le score CAILS a été ajusté par le retrait du score de la pigmentation et par la simplification de l’échelle d’évaluation de la plaque.
Un critère secondaire important était l'évaluation des patients à l'aide d'un outil d'évaluation pondérée de gravité: le score SWAT (the Severity Weighted Assessment Tool) évaluant l'ensemble des lésions. Les critères de réponse étaient les mêmes que ceux définis pour le score CAILS.
L'efficacité a été évaluée dans la population ayant une "efficacité évaluable" (EE), qui comprenait les 185 patients traités pendant au moins 6 mois sans déviation majeure au protocole [Tableau 1], et dans la population dite "en Intention de Traiter" (ITT) comprenant l'ensemble des 260 patients randomisés.
Tableau 1 : taux de réponses confirmées avec le score CAILS et le score SWAT à 12 mois dans l'étude 201 (population d'efficacité évaluable)

CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity ; IC = Intervalle de confiance ; RC = Réponse complète ;
RP = Réponse partielle ; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.
Le ratio du taux de réponse / IC à 95% dans la population en ITT était de 1,226 (IC à 95% de 0,974 à 1,552) pour le score CAILS et de 1,017 (IC à 95% de 0,783 à 1,321) pour le score SWAT. Ces ratios étaient donc cohérents avec ceux retrouvés dans la population d'EE pour les deux scores CAILS et SWAT.
La diminution des scores CAILS moyens a été observée dès 4 semaines et a continué avec la poursuite du traitement.
Dans la population EE, le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse confirmée au score CAILS était similaire pour les stades pathologiques IA (79,6%) et IB - IIA (73,2%).
Les résultats pour les autres critères secondaires (taux de réponse en pourcentage en fonction de la surface corporelle atteinte, délai jusqu'à la première réponse confirmée au score CAILS, durée de la première réponse confirmée au score CAILS et délai jusqu'à la progression de la maladie) étaient cohérents avec ceux obtenus avec le score CAILS et le score SWAT.
Un petit nombre de sujets (6,3%, 8/128) traités par LEDAGA a utilisé des corticostéroïdes topiques. Par conséquent, la sécurité de l’utilisation concomitante de Ledaga avec des corticostéroïdes topiques n'a pas encore été établie.
Pédiatrie
L'Agence Européenne du Médicament a levé l'obligation de soumettre des résultats d'études avec LEDAGA dans toutes les classes d’âge dans la population pédiatrique pour le lymphome T cutané (voir rubrique Dosage/Mode d’administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).