Propriétés/Effets

Code ATC:
L04AC19
Mécanisme d'action
Le satralizumab est un anticorps monoclonal (mAk) humanisé de type IgG2 qui se lie aux récepteurs solubles et membranaires de l'IL-6 humaine (IL-6R) et inhibe ainsi la transmission du signal médié par ces récepteurs de l'IL-6.
L'IL-6 est une cytokine pléiotrope produite par un grand nombre de types cellulaires et impliquée dans différents processus inflammatoires, tels que l'activation des lymphocytes B, la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et la production d'auto-anticorps, l'activation et la différenciation des lymphocytes Th17, l'inhibition des lymphocytes T régulateurs et les modifications de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. Les taux d'IL-6 dans le liquide cérébrospinal et le sérum de patients atteints de NMO et de NMOSD sont augmentés pendant les phases où la maladie est active. Certaines fonctions de l'IL-6 sont mises en relation avec la pathogenèse de la NMO et de la NMOSD, dont la formation d'auto-anticorps pathologiques dirigés contre l'aquaporine-4 (AQP4), une protéine du canal hydrique exprimée essentiellement par les astrocytes dans le SNC.
Pharmacodynamique
Les études cliniques menées avec Enspryng dans la NMO et la NMOSD ont montré des diminutions des taux de protéine C réactive (CRP), de fibrinogène et de complément (C3, C4 et CH50).
Efficacité clinique
L'efficacité et la sécurité d'Enspryng ont été évaluées dans deux études cliniques pivots de phase III (BN40898 et BN40900), menées chez des patients porteurs d'un diagnostic de NMO séropositive ou séronégative pour les IgG anti-AQP4 (critères de Wingerchuk de 2006) ou porteurs d'un diagnostic de NMOSD séropositive pour les IgG anti-AQP4 (critère de Wingerchuk de 2007). Rétrospectivement, ces patients remplissaient également les tout récents critères proposés par le comité international pour le diagnostic de la NMO (Wingerchuk et al. 2015). Les effets d'Enspryng ont été évalués chez des patients adultes (dans les études BN40898 et BN40900) et chez au total N = 7 patients adolescents âgés de ≥12 à < 18 ans (N = 4 Enspryng, N = 3 placebo) (dans l'étude BN40898). Dans les deux études, l'inclusion de patients adultes atteints de NMO et séronégatifs pour les IgG anti-AQP4 était limitée à environ 30% afin que la population de l'étude reflète la population réelle de patients atteints de NMO.
Dans les deux études, l'indicateur primaire de l'efficacité était le nombre de rechutes définies par protocole (protocol-defined relapse, PDR) sur la base d'une aggravation prédéfinie des scores EDSS (Expanded Disability Status Scale) et FSS (Functional System Scores), et confirmées par un CEC (Clinical Endpoint Committee) indépendant. Le principal critère d'évaluation pour l'analyse était le délai jusqu'à la première PDR confirmée par le CEC, avec évaluation des scores EDSS/FSS dans les 7 jours suivant la déclaration des symptômes par le patient (rechute évaluée).
Étude BN40898 (SA-307JG ou SAkuraSky)
L'étude clinique BN40898 randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo visait à évaluer l'efficacité d'Enspryng en association avec un TIS stable (jusqu'à 15 mg/jour de CSO [équivalent de prednisolone], jusqu'à 3 mg/kg/jour d'AZA ou jusqu'à 3'000 mg/jour de MMF; les adolescents ont reçu une association d'AZA et de CSO, ou de MMF et de CSO). 83 patients séropositifs et séronégatifs pour les IgG anti-l'AQP4 (dont 7 adolescents) ont participé à cette étude. Les patients ont reçu les 3 premières doses unitaires de 120 mg d'Enspryng ou un placebo correspondant en injection sous-cutanée dans la paroi abdominale ou dans la cuisse, toutes les 2 semaines pendant les 4 premières semaines, puis une fois toutes les 4 semaines.
La conception de l'étude et les caractéristiques initiales de la population de l'étude figurent dans le Tableau 4.
L'étude était pilotée par les événements et la phase en double aveugle de l'étude visant à évaluer l'efficacité s'est achevée après l'apparition de 26 rechutes évaluées. Les patients qui avaient présenté une PDR confirmée par le CEC pendant la phase en double aveugle (DA), qui avaient reçu un traitement de secours en raison d'une rechute ou qui avaient terminé la phase en DA, pouvaient être inclus dans la phase d'extension ouverte (open-label extension – OLE) durant laquelle tous les patients ont été traités en ouvert par Enspryng.
Tableau 4: Conception de l'étude et caractéristiques initiales chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 de l'étude BN40898

* Association autorisée pour les patients adolescents
** Intention-to-treat (ITT)
Étude BN40900 (SA-309JG ou SAkuraStar)
L'étude clinique BN40900 randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée contre placebo visait à évaluer l'efficacité d'Enspryng en monothérapie par rapport à un placebo. 95 patients adultes séropositifs et séronégatifs pour les IgG anti-AQP4 ont participé à cette étude. Les patients ont reçu les 3 premières doses unitaires de 120 mg d'Enspryng ou un placebo correspondant, en injection sous-cutanée dans la paroi abdominale ou dans la cuisse, toutes les 2 semaines pendant les 4 premières semaines, puis une fois toutes les 4 semaines.
La conception de l'étude et les caractéristiques initiales de la population de l'étude figurent dans le Tableau 5.
La phase en double aveugle de l'étude visant à évaluer l'efficacité s'est achevée 1,5 an après la date de randomisation du dernier patient admis. Les patients qui avaient présenté une PDR confirmée par le CEC pendant la phase en DA ou qui avaient terminé la phase en DA, pouvaient être inclus dans la phase OLE, durant laquelle tous les patients ont été traités en ouvert par Enspryng.
Tableau 5: Conception de l'étude et caractéristiques initiales chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 de l'étude BN40900

Efficacité primaire - phase en double aveugle
Dans la population en ITT, le traitement par Enspryng a entraîné une réduction statistiquement significative, de 62% (hazard ratio [HR] [IC à 95%]: 0,38 [0,16-0,88]; p [test du Log-Rang] = 0,0184), du risque d'apparition d'une rechute évaluée par rapport au placebo lors de l'utilisation en association avec un TIS stable (étude BN40898), et une réduction de 55% (HR [IC à 95%]: 0,45 [0,23-0,89]; p [test du Log-Rang] = 0,0184) du risque d'apparition d'une rechute évaluée par rapport au placebo lors de l'utilisation en monothérapie (étude BN40900).
L'effet de sous-groupe le plus important a été observé chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4. Chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4, le risque relatif d'apparition d'une rechute évaluée était réduit de 79% dans l'étude BN40898 (HR [IC à 95%]: 0,21 [0,06-0,75]) et de 74% dans l'étude BN40900 (HR [IC à 95%]: 0,26 [0,11-0,63]). À 48 semaines, respectivement 91,5% et 82,9% des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 traités par Enspryng en association avec un TIS et en monothérapie n'avaient présenté aucune rechute évaluée. À 96 semaines, respectivement 91,5% et 76,5% des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 traités par Enspryng en association avec un TIS et en monothérapie n'avaient présenté aucune rechute évaluée (voir le Tableau 6 et la Fig. 1 et 2). Lorsque les données des études BN40898 et BN40900 ont été combinées, le traitement par Enspryng avec ou sans TIS a entraîné une réduction totale du risque de 75% chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 (HR [IC à 95%]; 0,25 [0,12-0,50]). Aucune différence significative concernant le délai jusqu'à la première rechute évaluée dans le groupe des patients séronégatifs pour les IgG anti-AQP4 n'a été observée entre les patients qui avaient reçu le traitement par Enspryng avec ou sans TIS et les patients qui avaient reçu le placebo avec ou sans TIS (BN40898 et BN40900 combinées: HR [IC à 95%]: 0,97 [0,41-2,33]) .
Tableau 6: Principaux critères d'efficacité des études BN40898 et BN40900 chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4

Fig. 1: Étude BN40898: délai jusqu'à la première rechute évaluée pendant la phase en double aveugle chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4

Fig. 2: Étude BN40900: délai jusqu'à la première rechute évaluée pendant la phase en double aveugle chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4

Le traitement par Enspryng des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 a réduit le taux annualisé de rechutes évaluées (Adjudicated Relapse Rate – ARR) de 88% dans l'étude BN40898 et de 90% dans l'étude BN40900 (Tableau 7) par rapport au placebo.
Tableau 7: Taux annualisé de rechutes évaluées pendant la phase en double aveugle (modèle de régression binomiale négative)

La nécessité de recourir à un traitement de secours (p.ex. corticostéroïdes, immunoglobulines intraveineuses et/ou aphérèse [incluant plasmaphérèse et échange plasmatique]) a été plus rare chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 traités par Enspryng que chez les patients ayant reçu le placebo, et ce, de 61% dans l'étude BN40898 et de 74% dans l'étude BN40900 (Tableau 8).
Tableau 8: Recours à un traitement de secours chez les patients ayant présenté une rechute pendant la phase en double aveugle

Le traitement par Enspryng de patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 a réduit le risque de rechute sévère (définie par une augmentation d'au moins 2 points d'EDSS par rapport au score EDSS antérieur) de 85% dans l'étude BN40898 et de 79% dans l'étude BN40900 (Tableau 9) par rapport au placebo.
Tableau 9: Délai jusqu'à la première rechute évaluée pendant la phase en double aveugle

Le traitement par Enspryng de patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4 a réduit le risque d'aggravation du score EDSS par rapport au score initial de 65% dans l'étude BN40898 et de 66% dans l'étude BN40900 par rapport au placebo (Tableau 10).
Tableau 10: Délai d'aggravation du score sur l'échelle d'évaluation du handicap (Expanded Disability Status Scale, EDSS)* durant la phase en double aveugle (patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4)

* Une aggravation du score EDSS par rapport au score initial était définie par une: a) aggravation du score EDSS d'au moins 2 points chez les patients avec un score initial de 0, b) aggravation du score EDSS d'au moins 1 point chez les patients avec un score initial compris entre 1 et 5, c) aggravation du score EDSS d'au moins 0,5 point chez les patients avec un score initial d'au moins 5,5.
Phase d'extension ouverte
Des analyses de données à long terme, dont celles de la phase d'extension ouverte en cours (reposant sur les rechutes ayant été traitées par un traitement de secours), ont montré que respectivement 58% et 73% des patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4-IgG et traités par Enspryng n'avaient pas présenté de rechutes après un traitement de 120 semaines, lorsqu'Enspryng avait été administré en traitement adjuvant ou en monothérapie.
On ne dispose globalement que de données limitées sur l'efficacité et la sécurité du traitement par Enspryng au-delà de 2 ans.
Fig. 3: Étude BN40898: délai jusqu'à la première rechute (rechute clinique traitée) pendant la phase en double aveugle et la phase ouverte chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4

Fig. 4: Étude BN40900: délai jusqu'à la première rechute (rechute clinique traitée) pendant la phase en double aveugle et la phase ouverte chez les patients séropositifs pour les IgG anti-AQP4

Caractéristiques à l'inclusion et efficacité chez les patients adolescents (étude BN40898)
L'âge moyen des 7 patients adolescents inclus dans l'étude BN40898 pendant la phase en double aveugle était de 15,4 ans et le poids corporel médian était de 79,6 kg. La plupart de ces patients adolescents étaient de sexe féminin (n = 6). Quatre patients étaient des Blancs, 2 patients étaient des Noirs/Afro-américains et 1 patient était asiatique. À l'inclusion, 3 des 7 (42,9%) patients adolescents étaient séropositifs pour les IgG anti-AQP4 (2 dans le groupe placebo et 1 dans le groupe Enspryng). Une rechute évaluée est survenue pendant la phase en double aveugle chez 1 des 3 adolescents du groupe placebo et chez 1 des 4 adolescents du groupe Enspryng. En raison du faible nombre de cas, le hazard ratio du critère principal, le délai jusqu'à la première rechute évaluée, n'a pas été calculé dans ce sous-groupe.
Informations complémentaires
Immunogénicité
Dans l'étude de phase III BN40898 (association avec un TIS) et dans l'étude de phase III BN40900 (monothérapie), des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés chez respectivement 41% et 71% des patients ayant reçu Enspryng pendant la phase en double aveugle. La capacité de ces AAM à neutraliser la liaison d'Enspryng à sa cible est inconnue.
L'exposition était plus faible chez les patients AAM-positifs, mais les AAM n'ont eu aucun effet sur la sécurité ni aucun effet sur l'efficacité ou les marqueurs pharmacodynamiques de liaison aux molécules cibles.
Dans les études de phase III, le traitement par le satralizumab a entraîné des réductions similaires du risque de survenue d'une rechute évaluée chez les patients, bien que les fréquences des AAM aient été différentes selon les patients. Les patients ayant un poids corporel plus élevé et un taux d'exposition plus faible ont développé des AAM avec une plus grande probabilité (qu'ils aient reçu ou non un traitement de fond par un TIS), mais les effets thérapeutiques étaient comparables dans tous les groupes définis en fonction du poids, lorsque l'administration a eu lieu en association avec un TIS ou en monothérapie.
La dose recommandée convient à tous les patients et il n'est pas nécessaire d'interrompre le traitement ou de modifier la dose chez les patients développant des AAM.