Pharmacocinétique

Libération du principe actif
Après administration intramusculaire unique de Risperidon-Mepha LA, une faible quantité de principe actif est initialement libérée (<1% de la dose). Il s'ensuit une phase de latence de 3 semaines. La libération du principe actif entre dans sa phase principale dès la 3e semaine. Le débit du principe actif reste constant de la 4e à la 6e semaine, et commence à décliner dès la 7e semaine. C'est pourquoi l'administration d'un antipsychotique supplémentaire s'impose au cours des 3 premières semaines de traitement par Risperidon-Mepha LA. Lors des essais cliniques, des comprimés de rispéridone ont assuré cette couverture antipsychotique pendant les trois premières semaines.
L'association due profil de libération du principe actif et de l'intervalle entre les injections (injection i.m. toutes les 2 semaines) assure le maintien de taux plasmatiques thérapeutiques. Le taux de principe actif demeure dans l'intervalle thérapeutique 4 à 6 semaines après la dernière injection.
L'élimination se termine 7 à 8 semaines après la dernière injection de Risperidon-Mepha LA.
Absorption
Une fois libérée, la rispéridone est entièrement absorbée.
Distribution
La rispéridone se distribue rapidement dans l'organisme. Son volume de distribution apparent (Vd) varie entre 1 et 2 l/kg. La liaison à l'albumine et à l'α1-glycoprotéine acide de la rispéridone s'élève à 88%, celle de son métabolite actif, la 9-hydroxyrispéridone, s'élève à 77%.
Les concentrations plasmatiques minimales et maximales moyennes de la fraction active, obtenues après injections intramusculaires de la rispéridone comme injection de dépôt répétées toutes les 2 semaines, sont de 9,9 et 19,2 ng/ml pour le dosage à 25 mg, et de 17,9 et 45,5 ng/ml pour le dosage à 50 mg. La rispéridone présente une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle des dosages situés entre 25 et 50 mg administrés toutes les deux semaines par injections. Les injections de 25 à 50 mg toutes les deux semaines lors d'une utilisation à long terme (12 mois) n'ont occasionné aucune accumulation de rispéridone.
Les études mentionnées ont été menées sur l'injection dans le muscle fessier. Les injections intramusculaires au niveau du muscle deltoïde et du muscle fessier, de dose identique, sont bioéquivalentes et de ce fait sont interchangeables.
Métabolisme
La rispéridone est essentiellement métabolisée dans le foie par le CYP 2D6. Elle est essentiellement dégradée en 9-hydroxyrispéridone, qui exerce une action pharmacologique comparable à celle de la rispéridone. La rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone forment ensemble la fraction antipsychotique active.
Le CYP2D6 présente un polymorphisme génétique (débrisoquine/dextrométhorphane). La transformation de la rispéridone en 9-hydroxyrispéridone est rapide chez les métaboliseurs rapides et lente chez les métaboliseurs lents. C'est pourquoi, chez les métaboliseurs rapides, les taux plasmatiques de rispéridone sont plus bas et ceux de la 9-hydroxyrispéridone plus élevés que chez les métaboliseurs lents. Comme la rispéridone et la 9-hydroxyrispéridone possèdent à peu près la même activité antipsychotique, c'est la somme de leurs concentrations qui est déterminante. C'est pourquoi aucune différence cliniquement pertinente n'a été observée entre les métaboliseurs rapides et les métaboliseurs lents.
La voie de métabolisation par N-désalkylation, qui s'effectue probablement par le CYP3A4, est moins importante.
Élimination
La clairance de la fraction antipsychotique active et de la rispéridone se monte à 5,0 l/h et 13,7 l/h chez les métaboliseurs rapides (concernant le CYP 2D6) et à 3,2 l/h et 3,3 l/h chez les métaboliseurs lents.
Cinétique pour certains groupes de patients
Après administration orale d'une dose unique à des patients âgés et à des insuffisants rénaux, une élévation des taux plasmatiques de la fraction antipsychotique active (la Cmax était environ 1,1 et 1,5 fois plus élevée et l'AUC environ 1,5 et 2,5 fois plus élevée) a été observée. Cela reflète probablement une diminution de la clairance de la fraction antipsychotique active de 30% chez le patient âgé et de 60% chez le patient avec insuffisance rénale. Les concentrations plasmatiques de la rispéridone étaient dans la norme chez les patients ayant une insuffisance hépatique mais la fraction libre moyenne de la rispéridone dans le plasma était augmentée d'environ 35%.
Ces populations de patients n'ont pas fait l'objet d'études pharmacocinétiques spécifiques avec la rispéridone comme injection de dépôt. Certaines analyses pharmacocinétiques indiquent cependant que, à la posologie recommandée de 25 mg toutes les 2 semaines, les concentrations plasmatiques chez les patients âgés (>65 ans) et chez les insuffisants rénaux légers à modérés se situent à l'intérieur de l'intervalle observé chez l'adulte normal. Les analyses reposent sur les concentrations de principe actif communiquées dans les études de phase III avec la rispéridone comme injection de dépôt (voir «Instructions posologiques particulières»).
Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamique
Aucune des études de phase III, destinées à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de Risperidon-Mepha LA, n'a décelé de relation entre taux plasmatiques de la fraction antipsychotique active et variation des scores PANSS total (Positive and Negative Syndrome Scale) et ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale).