Composition

Principes actifs
Lacosamide.
Excipients
Noyau du comprimé (tous dosages confondus): cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, silice colloïdale anhydre, crospovidone, stéarate de magnésium.
Pelliculage du comprimé (tous dosages confondus): alcool polyvinylique, macrogol, talc, dioxyde de titane (E171) et
Comprimés pelliculés à 50 mg: oxyde de fer rouge, jaune et noir (E172),
Comprimés pelliculés à 100 mg: oxyde de fer jaune (E172), jaune de quinoléine (E104), 0.02 mg jaune orangé S (E110),
Comprimés pelliculés à 150 mg: oxyde de fer jaune (E172), 0.29 mg jaune orangé S (E110),
Comprimés pelliculés à 200 mg: bleu brillante FCF (E133), 0.11 mg ponceau 4R (E124).

Indications/Possibilités d’emploi

Lacosamid-Mepha est indiqué en monothérapie et en association dans le traitement des crises focales, avec ou sans généralisation secondaire chez des patients adultes, adolescents ou enfants à partir de 4 ans souffrant d'épilepsie.
Administration par des médecins expérimentés dans le traitement de l'épilepsie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
Enfants et adolescents à partir de 50 kg et adultes
Les posologies recommandées pour les enfants et adolescents à partir de 50 kg et pour les adultes sont résumées dans le tableau ci-dessous. De plus amples détails sont donnés dans le tableau ci-dessous.

Monothérapie
La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour après une semaine.
Le traitement peut également être initié à la dose de 100 mg de lacosamide deux fois par jour, en fonction de l'évaluation par le médecin de la nécessité de réduire le nombre de crises versus les effets indésirables potentiels.
En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour (100 mg/jour), jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour (600 mg/jour).
Chez les patients ayant atteint une dose supérieure à 400 mg/jour et ayant besoin d'un médicament antiépileptique supplémentaire, la posologie recommandée en association ci-dessous doit être suivie.
Traitement en association
La dose initiale recommandée est de 50 mg deux fois par jour, et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 100 mg deux fois par jour après une semaine.
En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 50 mg deux fois par jour, jusqu'à la dose quotidienne maximale recommandée de 400 mg (200 mg deux fois par jour).
Pour les patients sous traitement en association qui passeront à une monothérapie par lacosamide, il est recommandé d'arrêter progressivement les antiépileptiques concomitants sur une période d'au moins 6 semaines. La dose d'entretien quotidienne recommandée doit être maintenue, pendant au moins 3 jours avant d'entamer la conversion à la monothérapie par lacosamide. Si le patient est traité par plusieurs antiépileptiques, ceux-ci devront être retirés séquentiellement. La sécurité et l'efficacité du lacosamide n'ont pas été établies pour une conversion simultanée à la monothérapie à partir d'au moins deux antiépileptiques administrés simultanément.
Instauration du traitement par lacosamide par une dose de charge
Le traitement par lacosamide peut aussi être instauré par une dose de charge unique de 200 mg, suivie environ 12 heures plus tard d'une posologie d'entretien de 100 mg deux fois par jour (200 mg/jour). Les ajustements de dose ultérieurs doivent être effectués en fonction de la réponse et de la tolérance individuelles, comme indiqué ci-dessus.
Une dose de charge peut être administrée lorsque le médecin estime nécessaire, pour le patient, d'obtenir rapidement la concentration plasmatique à l'état d'équilibre et l'effet thérapeutique. Une dose de charge doit être administrée sous surveillance médicale en tenant compte d'une possible augmentation de l'incidence des effets indésirables affectant le système nerveux central (voir rubrique «Effets indésirables»). L'administration d'une dose de charge n'a pas été étudiée en situation aiguë comme par ex. l'état de mal épileptique.
Arrêt du traitement
Conformément à la pratique clinique actuelle, si Lacosamid-Mepha doit être interrompu, il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement (par exemple en diminuant la dose quotidienne de 200 mg/semaine).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients pédiatriques à partir d'un poids corporel de 50 kg et les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une dose maximale de 300 mg par jour est recommandée. Chez ces patients, l'augmentation posologique doit être effectuée avec une précaution particulière, en prenant en compte une insuffisance rénale coexistante. Chez les patients pédiatriques à partir d'un poids corporel de 50 kg et les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une dose de charge de 200 mg peut être envisagée. Toutefois, la poursuite de l'augmentation posologique (>200 mg par jour) doit être effectuée avec précaution.
Sur la base des données de patients adultes, la dose maximale doit être réduite de 25% chez les patients pédiatriques pesant moins de 50 kg présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.
Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été évaluées chez les patients pédiatriques et adultes atteints d'insuffisance hépatique sévère et un traitement par lacosamide n'est par conséquent pas recommandé dans cette population de patients (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).
Le dosage et l'administration de lacosamide chez les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être ajustés selon une étroite surveillance des symptômes des patients.
L'augmentation posologique chez cette population de patients doit être effectuée avec précaution en prenant en compte des maladies concomitantes telles que des troubles de la conduction cardiaque ou une insuffisance rénale car il faut s'attendre à des concentrations plasmatiques plus élevées de lacosamide chez ce type de patients.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients adultes et pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée (CLCR >30 ml/min).
Chez les patients pédiatriques à partir d'un poids corporel de 50 kg et les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une dose de charge de 200 mg peut être envisagée. Toutefois, la poursuite de l'augmentation posologique (>200 mg par jour) doit être effectuée avec précaution.
Chez les patients pédiatriques à partir d'un poids corporel de 50 kg et les patients adultes atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR ≤30 ml/min) et chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal, une dose maximale de 250 mg/jour est recommandée.
Si une dose de charge est envisagée, une dose initiale de 100 mg doit être utilisée suivie par une posologie de 50 mg deux fois par jour pendant la première semaine.
Chez les patients pédiatriques pesant moins de 50 kg et atteints d'insuffisance rénale sévère (CLCR ≤30 ml/min) ou présentant une insuffisance rénale au stade terminal, la dose maximale doit être réduite de 25%.
Chez tous les patients atteints d'insuffisance rénale, l'augmentation posologique doit être effectuée avec précaution (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).
Chez tous les patients nécessitant une hémodialyse, il est recommandé d'ajouter jusqu'à 50% de la dose quotidienne divisée immédiatement après la fin de l'hémodialyse.
Le traitement des patients en insuffisance rénale terminale doit être mené avec précaution en raison du manque d'expérience clinique et de l'accumulation d'un métabolite (sans activité pharmacologique identifiée).
Patients âgés
Aucune réduction posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.
Une clairance rénale diminuée associée à l'âge avec une augmentation des valeurs de l'ASC doit être prise en compte chez les sujets âgés (voir le paragraphe «Patients présentant une insuffisance rénale» ci-dessus et la rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).
Les données cliniques chez les sujets âgés épileptiques sont limitées, en particulier à des doses supérieures à 400 mg/jour (voir «Propriétés/Effets»).
Enfants et adolescents
Le médecin doit choisir la formulation et le dosage les plus appropriés en fonction du poids et de la posologie requise.
Enfants et adolesents à partir de 50 kg
Pour les enfants et adolescents à partir de 50 kg, la même posologie que pour les adultes s'applique (voir ci-dessus).
Enfants (à partir de 4 ans) et adolescents de moins de 50 kg
La posologie est déterminée en fonction du poids corporel. Il est par conséquent recommandé de commencer le traitement avec le lacosamide en sirop (par ex. Vimpat sirop) avant un éventuel passage aux comprimés.
Monothérapie
La dose initiale recommandée est de 2 mg/kg/jour et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 4 mg/kg/jour après une semaine.
En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 2 mg/kg/jour jusqu'à la dose maximale recommandée de 12 mg/kg/jour. L'augmentation posologique doit être progressive jusqu'à l'obtention de l'effet optimal. Pour les enfants pesant moins de 40 kg, une dose maximale de 12 mg/kg/jour est recommandée, pour les enfants pesant de 40 kg à moins de 50 kg une dose maximale de 10 mg/kg/jour est recommandée.
Les posologies recommandées en monothérapie pour les enfants et adolescents pesant moins de 50 kg sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Pour les enfants et adolescents à partir de 50 kg, la même posologie que pour les adultes s'applique (voir ci-dessus).
Traitement en association
La dose initiale recommandée est de 2 mg/kg/jour et doit être augmentée jusqu'à la dose thérapeutique initiale de 4 mg/kg/jour après une semaine.
En fonction de la réponse et de la tolérance, la dose d'entretien peut être augmentée chaque semaine de 2 mg/kg/jour. L'augmentation posologique de la dose d'entretien doit être progressive jusqu'à l'obtention de l'effet optimal.
Compte tenu d'une clairance accrue comparée aux adultes, est recommandée une dose maximale de 12 mg/kg/jour pour les enfants pesant moins de 20 kg, et une dose maximale de 10 mg/kg/jour pour les enfants pesant de 20 kg à moins de 30 kg.
Pour les enfants pesant de 30 kg à moins de 50 kg, une dose maximale de 8 mg/kg/jour est recommandée; cependant, dans des études en ouvert, des posologies allant jusqu'à 12 mg/kg/jour ont été utilisées chez un faible nombre d'enfants de cette catégorie de poids (voir rubrique «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Les posologies recommandées du traitement en association chez les enfants et adolescents pesant moins de 50 kg sont résumées dans le tableau ci-dessous.

Pour les enfants et adolescents à partir de 50 kg, la même posologie que pour les adultes s'applique (voir ci-dessus).
Pour les patients pédiatriques sous traitement en association qui passeront à une monothérapie par lacosamide, il est recommandé, après utilisation de la dose d'entretien pendant au moins 3 jours, d'arrêter progressivement les antiépileptiques concomitants sur une période d'au moins 6 semaines. Si le patient est traité par plusieurs antiépileptiques, les médicaments devront être retirés séquentiellement.
Dose de charge
L'administration d'une dose de charge chez l'enfant n'a pas été étudiée dans les études et est donc déconseillée. Néanmoins, les enfants et adolescents à partir de 50 kg, il est possible d'instaurer le traitement par lacosamide par une dose de charge unique. Le dosage correspond alors à celui des adultes (voir ci-dessus). Une dose de charge doit être administrée sous surveillance médicale en tenant compte de la pharmacocinétique du lacosamide (voir rubrique «Pharmacocinétique») ainsi que d'une possible augmentation de l'incidence des effets indésirables affectant le système nerveux central (voir rubrique «Effets indésirables»). L'administration d'une dose de charge n'a pas été étudiée en situation aiguë comme par ex. l'état de mal épileptique.
Enfants de moins de 4 ans
La sécurité et l'efficacité du lacosamide n'ont pas encore été établies à ce jour chez les enfants de moins de 4 ans. Il n'y a pas de données disponibles.
Mode d'administration
Lacosamid-Mepha doit être administré en deux prises par jour (généralement une fois le matin et une fois le soir).
Lacosamid-Mepha peut être administré pendant ou en dehors des repas.
Les comprimés pelliculés ne doivent pas être divisés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
Blocs auriculo-ventriculaires connus (AV) de 2e ou 3e degré.

Mises en garde et précautions

Vertige et troubles de la coordination
Le traitement par le lacosamide a été associé à des sensations vertigineuses et à des troubles de la coordination qui peuvent augmenter le risque de survenue de blessures ou de chutes accidentelles. Par conséquent, les patients doivent être avertis de ne pas effectuer d'effort physique sans précaution avant d'être familiarisés avec les effets potentiels du médicament (voir rubrique «Effets indésirables»).
Rythme cardiaque et conduction cardiaque
Des allongements de l'espace PR liés à la dose ont été observés au cours des études cliniques avec le lacosamide.
Le lacosamide doit donc être utilisé avec une précaution particulière chez les patients ayant des maladies pro-arythmiques, p.ex. chez les patients présentant des troubles connus de la conduction cardiaque ou une cardiopathie sévère (p.ex. antécédents d'ischémie myocardique/infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque, de cardiopathie structurelle ou de canalopathie cardiaque), chez les patients âgés ou les patients prenant des médicaments ayant une influence sur la conduction cardiaque, y compris les antiarythmiques et les bloqueurs de canaux sodiques (voir la rubrique «Interactions»).
Chez ces patients, avant une augmentation de dose de lacosamide supérieure à 400 mg/jour et lorsque la titration de lacosamide a atteint l'état d'équilibre, un ECG devra être envisagé.
Dans les études contrôlées du lacosamide contre placebo chez des patients épileptiques, on n'a observé ni fibrillations ni flutters auriculaires. Mais ces complications ont été signalées dans les études ouvertes portant sur l'épilepsie et dans le cadre de l'observation post-commercialisation.
Des cas de blocs AV (y compris de blocs AV du second degré ou supérieur) ont été rapportés depuis la commercialisation. De rares cas de tachyarythmie ventriculaire ont été rapportés chez les patients souffrant de maladies pro-arythmiques. Dans de rares cas, des événements ont mené à une asystolie, un arrêt cardiaque et au décès chez les patients atteints de maladies pro-arythmiques.
Les patients devraient connaître les symptômes de l'arythmie cardiaque (p.ex. pouls lent, rapide ou irrégulier, palpitations, essoufflement, sensation de vertige, évanouissement). Il convient d'inciter les patients à demander immédiatement conseil à un médecin en cas de survenue de ces symptômes.
Chez les patients qui présentent une arythmie cardiaque grave, il faut arrêter le lacosamide. Avant de reprendre le traitement, il faut procéder à une évaluation clinique approfondie des avantages et des risques.
Pensées et comportements suicidaires
Il existe des signes indiquant la présence d'un risque accru de suicidalité chez les patients épileptiques. Une analyse de la FDA (USA) publiée en janvier 2008, portant sur les données issues de 199 études cliniques contrôlées contre placebo et incluant au total 11 antiépileptiques, a mis en évidence un risque 3,5 fois plus élevé de suicidalité chez les patients atteints d'épilepsie traités par ces antiépileptiques par rapport à ceux sous placebo. Les différentes substances étudiées ne se distinguaient alors pas de manière significative quant au risque de suicidalité. Dans le cadre de cette analyse, l'augmentation du risque observée chez les patients épileptiques était même plus fortement marquée que chez les patients atteints d'affections psychiatriques (p.ex. troubles bipolaires), chez lesquels on a enregistré une augmentation du risque 1,5 fois plus élevée. Globalement, on a observé des idées et des comportements suicidaires sous antiépileptiques, toutes indications confondues, chez 0,43% des patients traités, contre seulement 0,24% des patients sous placebo.
Il convient d'attirer l'attention des patients et de leurs soignants sur la nécessité d'une surveillance quant à la survenue de désirs de mort passifs, d'idées suicidaires actives, d'intentions autodestructrices ou de comportement suicidaire. Les patients et leurs soignants doivent immédiatement consulter un médecin en cas d'apparition de symptômes de ce type.
Le lacosamide n'était pas été inclus dans cette analyse. Par conséquent, il n'est pas possible de dire si les résultats peuvent également s'appliquer au lacosamide.
Réactions d'hypersensibilité multiviscérale
Des réactions d'hypersensibilité avec atteinte multiviscérale (réaction avec éosinophilie et symptômes systémiques, DRESS) ont été observées chez des patients prenant certains médicaments antiépileptiques. Ces réactions se manifestent de manière très variée, mais sont généralement accompagnées de fièvre et d'une éruption cutanée et peuvent affecter divers systèmes organiques; parmi elles, on trouve l'éosinophilie, l'hépatite, la néphrite, la lymphadénopathie et/ou la myocardite. Les cas possibles ont été rarement observés sous lacosamide. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité affectant plusieurs organes, le traitement avec le lacosamide doit être arrêté.
Arrêt du traitement
Conformément à la pratique clinique actuelle, si Lacosamid-Mepha doit être interrompu, il est recommandé d'arrêter le traitement progressivement (par exemple en diminuant la dose quotidienne de 200 mg/semaine).
Réactions aux composants
Lacosamid-Mepha 100 mg et 150 mg contiennent le colorant azoïque jaune orangé S (E110), susceptible de provoquer des réactions allergiques.
Lacosamid-Mepha 200 mg contient le colorant azoïque ponceau 4R (E124), susceptible de provoquer des réactions allergiques.

Interactions

Le lacosamide doit être administré avec précaution chez des patients traités par des médicaments connus pour être associés à un allongement de l'espace PR (y compris les antiépileptiques bloquant le canal sodique) et chez ceux traités par des médicaments antiarythmiques. Toutefois, les analyses de sous-groupes au cours des essais cliniques n'ont pas identifié d'augmentation de l'importance de l'allongement de PR chez les patients en cas d'administration concomitante de carbamazépine ou de lamotrigine.
Données in vitro
Les données disponibles suggèrent que le lacosamide présente un faible potentiel d'interactions médicamenteuses. Les études in vitro montrent que les enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4 ne sont pas induits et que CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP2A4/5 ne sont pas inhibés par le lacosamide aux concentrations plasmatiques observées dans les essais cliniques. Une étude in vitro montre que le lacosamide n'est pas transporté par la glycoprotéine P dans l'intestin.
Données in vivo
Selon les données cliniques, le lacosamide n'inhibe pas ou n'induit pas les enzymes CYP2C19 et CYP3A4.
Par ailleurs, une étude d'interaction avec l'oméprazole (inhibiteur du CYP2C19) n'a pas montré de modifications cliniquement importantes des concentrations plasmatiques du lacosamide et pas d'effet inhibiteur sur la pharmacocinétique de l'oméprazole.
La prudence est recommandée en cas de traitement concomitant avec de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. fluconazole) et du CYP3A4 (par ex. itraconazole, kétoconazole, ritonavir, clarithromycine), qui peuvent provoquer une augmentation de l'exposition systémique au lacosamide. De telles interactions n'ont pas été établies in vivo mais sont possibles sur la base des données in vitro.
Des inducteurs enzymatiques puissants comme la rifampicine ou le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire modérément l'exposition systémique du lacosamide. Par conséquent, la mise en œuvre ou l'interruption d'un traitement par ces inducteurs enzymatiques doivent être effectuées avec précaution.
Antiépileptiques
Dans les essais d'interactions médicamenteuses, le lacosamide n'a pas affecté de manière significative les concentrations plasmatiques de la carbamazépine et de l'acide valproïque. Les concentrations plasmatiques en lacosamide n'ont pas été affectées par la carbamazépine ou par l'acide valproïque.
Dans des études cliniques contrôlées contre placebo menées chez des patients présentant des crises focales, le lacosamide (à toutes les doses) n'a pas influencé les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du lévétiracétam, de la carbamazépine, de la carbamazépine époxyde, de la lamotrigine, du topiramate, de l'oxcarbazépine, du dérivé monohydroxy (DMH), de la phénytoïne, de l'acide valproïque, du phénobarbital, de la gabapentine, du clonazépam et du zonisamide.
L'analyse de pharmacocinétique de population montre qu'un traitement concomitant avec d'autres antiépileptiques connus pour être des inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital à différentes doses) diminue l'exposition systémique globale du lacosamide de 25% chez les patients adultes et de 17% chez les patients pédiatriques.
Contraceptifs par voie orale
Dans une étude d'interactions, il n'a été observé aucune interaction cliniquement significative entre le lacosamide et les contraceptifs oraux, éthinylœstradiol et lévonorgestrel. Les concentrations de progestérone n'ont pas été affectées lorsque les médicaments ont été administrés simultanément.
Autres médicaments
Les études d'interactions médicamenteuses ont montré que le lacosamide n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la digoxine. Il n'y a pas d'interaction cliniquement significative entre le lacosamide et la metformine.
40 mg d'oméprazole une fois par jour a augmenté l'AUC du lacosamide de 19%. Cet effet est vraisemblablement dépourvu de signification clinique. Le lacosamide n'a pas affecté les propriétés pharmacocinétiques d'une dose unique d'oméprazole.
L'utilisation concomitante de warfarine avec le lacosamide n'a pas d'effet clinique significatif sur la pharmacocinétique ni sur les effets pharmacodynamiques de la warfarine (aucun médicament contenant l'anticoagulant warfarine n'est autorisé en Suisse).
Il n'existe aucune donnée pharmacocinétique quant à une éventuelle interaction entre le lacosamide et l'alcool, mais un effet pharmacodynamique ne peut être exclu.
Le lacosamide montre une faible liaison aux protéines, inférieure à 15%. Par conséquent, les interactions cliniquement significatives avec d'autres médicaments par compétition au niveau des sites de liaison aux protéines sont considérées comme peu probables.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Risques liés à l'épilepsie et aux antiépileptiques en général:
Pour tous les médicaments antiépileptiques, il a été montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d'environ 3% dans la population générale. Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été notée en cas de polythérapie, cependant le rôle respectif du traitement et/ou de la maladie n'a pas pu être déterminé.
En outre, un traitement antiépileptique efficace ne devrait pas être interrompu, dans la mesure où l'aggravation de la maladie serait préjudiciable pour la mère comme pour le fœtus.
Risques liés au lacosamide
Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du lacosamide chez la femme enceinte. Des études chez l'animal chez le rat ou le lapin n'ont pas indiqué d'effets tératogènes, mais une embryotoxicité a été observée à des doses toxiques pour la mère (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'être humain est inconnu.
Le lacosamide ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le médecin traitant estime son utilisation indispensable (c'est-à-dire lorsque le bénéfice pour la mère prévaut clairement sur le risque potentiel pour le fœtus). L'utilisation du lacosamide doit être soigneusement réévaluée chez les patientes qui envisagent une grossesse.
Allaitement
Le lacosamide passe dans le lait maternel. Un risque pour le nouveau-né/nourisson ne peut être exclu.
L'allaitement est donc déconseillé lors d'un traitement par lacosamide.
Fertilité
Aucun impact sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles ou femelles n'a été observé aux doses produisant une exposition plasmatique (ASC) jusqu'à environ 2 fois celle observée chez l'homme à la dose maximale recommandée.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Lacosamid-Mepha peut éventuellement exercer une influence mineure à modérée sur l'aptitude l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Le traitement par Lacosamid-Mepha a été associé à des sensations vertigineuses ou à une vision trouble.
Par conséquent, il est recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines potentiellement dangereuses avant d'être familiarisés avec les effets de Lacosamid-Mepha sur la capacité à effectuer ce type d'activités.

Effets indésirables

En se basant sur l'analyse des études cliniques poolées contrôlées contre placebo, en association, ayant porté sur 1'855 patients atteints d'épilepsie focale, les effets indésirables les plus fréquemment notifiés (≥10%) pendant le traitement par le lacosamide ont été des sensations vertigineuses et des céphalées. Ces réactions ont majoritairement été d'intensité légère à modérée. Certaines d'entre elles ont été dépendantes de la dose et ont pu être soulagées en réduisant la posologie. L'incidence et la sévérité des réactions indésirables affectant le système nerveux central (SNC) et le tractus gastro-intestinal ont généralement diminué avec le temps.
Au cours de toutes les études contrôlées, le taux d'arrêts de traitement dû à des effets indésirables a été de 15,1% pour les patients du groupe randomisé lacosamide et de 5,5% chez les patients du groupe placebo. Les sensations vertigineuses étaient l'effet indésirable ayant entraîné le plus fréquemment une interruption du traitement.
L'incidence des effets indésirables affectant en particulier le SNC, comme les sensations vertigineuses, peut augmenter en cas d'administration d'une dose de charge.
Sur la base de l'analyse des données d'un essai clinique de non-infériorité en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine à libération prolongée (LP), les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥10%) avec le lacosamide ont été des céphalées et des sensations vertigineuses. Le taux d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables a été de 10,6% pour les patients traités par lacosamide et 15,6% pour les patients traités par carbamazépine LP.
Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et depuis la commercialisation, ont été regroupés par fréquence. La fréquence utilisée est définie comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000) et très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: Hypersensibilité médicamenteuse.
Affections du système nerveux
Très fréquent: Sensations vertigineuses, céphalées.
Fréquent: Troubles de l'équilibre, troubles de la mémoire, amnésie, somnolence, tremblements, nystagmus, hypoesthésie, dysarthrie, paresthésie.
Occasionnel: Syncope, troubles de la coordination, troubles cognitifs, trouble de l'attention, dyskinésie.
Affections oculaires
Fréquent: Diplopie, vision trouble.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: Vertiges, acouphènes.
Affections cardiaques
Occasionnel: Bloc auriculoventriculaire, bradycardie.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: Nausées, vomissements, constipation, flatulences, dyspepsie, sécheresse de la bouche, diarrhée.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: Anomalies des tests de la fonction hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Prurit, éruptions cutanées.
Occasionnel: Urticaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: Spasmes musculaires.
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquent: Chute, lésions cutanées, contusion.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: Troubles de la marche, asthénie, fatigue, irritabilité.
Occasionnel: Sentiment d'ébriété.
Affections psychiatriques
Fréquent: Dépression, confusion, insomnie.
Occasionnel: Tentatives de suicide, pensées suicidaires, troubles psychotiques, hallucinations, agressivité, agitation, euphorie.
Effets indésirables après commercialisation
Les données ne sont pas suffisantes pour une estimation de l'incidence dans la population à traiter.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Agranulocytose.
Affections du système immunitaire
Atteinte multiviscérale (Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques, DRESS).
Affections du système nerveux
Crise épileptique.
Affections cardiaques
Tachyarythmie ventriculaire, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire.
Affections hépatobiliaires
Augmentation des enzymes hépatiques (>2 x LSN).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, angio-œdème.
Description de certains effets indésirables
L'utilisation du lacosamide est associée à une augmentation de l'espace PR dose-dépendante. Des effets indésirables associés à un allongement de l'espace PR (par ex. bloc auriculo-ventriculaire, syncope, bradycardie) peuvent survenir.
Chez les patients épileptiques, lors des études cliniques en association, le taux d'incidence des blocs AV du 1er degré rapportés est «occasionnel», respectivement 0,7%; 0,6%; 0,5% et 0% pour le lacosamide 200 mg, 400 mg, 600 mg ou le placebo. Aucun bloc AV de 2e ou 3e degré n'a été observé dans ces études. Des cas de blocs AV de 2e ou 3e degré en relation avec un traitement par lacosamide ont toutefois été signalés depuis la commercialisation.
Le taux d'incidence des syncopes rapporté dans des essais cliniques poolés en association est occasionnel et n'a montré aucune différence entre les patients épileptiques traités par le lacosamide (n=1307; 0,2%) et les patients épileptiques recevant le placebo (n=548; 0,4%).
Dans l'essai clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine LP, des syncopes ont été rapportées chez 7/444 (1,6%) des patients traités par lacosamide et chez 1/442 (0,2%) des patients traités par carbamazépine LP.
Anomalies biologiques
Dans le cadre d'études contrôlées relatives au lacosamide, des valeurs anormales ont été observées lors de tests de la fonction hépatique effectués chez des patients adultes avec crises focales ayant pris simultanément de 1 à 3 antiépileptiques. Des élévations des taux d'ALAT jusqu'à ≥3 fois la limite normale supérieure ont été observées chez 0,7% (7/935) des patients traités par lacosamide et chez 0% (0/356) des patients sous placebo.
Affections du système immunitaire
Des atteintes multiviscérales (réaction avec éosinophilie et symptômes systémiques, DRESS) ont été observées chez des patients prenant certains médicaments antiépileptiques. Ces réactions se manifestent de manière très variée, mais sont généralement accompagnées de fièvre et d'une éruption cutanée et peuvent affecter divers systèmes organiques. Les cas possibles ont été rarement observés sous lacosamide. En cas de suspicion d'une réaction d'hypersensibilité affectant plusieurs organes, le traitement avec le lacosamide doit être arrêté.
Affections du système nerveux
Crises. Des cas d'aggravation des crises (y compris la survenue d'un état de mal épileptique) ont été rapportés.
Enfants et adolescents
Le profil de sécurité dans les études contre placebo ou ouvertes concernant des enfants à partir de 4 ans, traités par lacosamide en association, n'a pas différé du profil de sécurité chez l'adulte, bien que la fréquence de certains effets indésirables (somnolence, vomissements et convulsions) était supérieure et que d'autres effets indésirables (rhinopharyngite, fièvre, pharyngite, diminution de l'appétit, léthargie et troubles du comportement) ont été rapportés chez des patients pédiatriques.
Dans un essai contrôlé par placebo (n=343) d'une durée de traitement de 16 semaines, les effets indésirables les plus souvent rapportés étaient la somnolence (14,0%) et, comme fréquemment observés dans la population pédiatrique, une incidence élevée d'infections et de symptômes associés, par ex. rhinopharyngite (9,9%), fièvre (8,2%) et pharyngite (4,7%). Pendant la phase de traitement, 4,1% des patients du bras lacosamide et 5,8% du bras placebo ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Dans cet essai contre placebo, les autres effets indésirables rapportés chez les enfants étaient une diminution de l'appétit et une léthargie, avec une fréquence de 3,5% et 0,6% respectivement, et aucun trouble du comportement n'a été signalé. Dans les études ouvertes (n=408) ayant duré jusqu'à 2 ans, ces effets indésirables ont été signalés avec une fréquence de 5,9% (diminution de l'appétit), 2,7% (léthargie) et 1,7% (troubles du comportement). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans ces études ouvertes étaient la rhinopharyngite (15,7%), des vomissements (14,7%), les vertiges (13,5%) et la fièvre (13,0%).
Autant dans l'étude contre placebo que dans les études ouvertes, les résultats sur le comportement, la cognition et le fonctionnement émotionnel étaient globalement stables et n'ont montré aucune détérioration chez les participants inclus dans l'étude traités par lacosamide.
Patients âgés
Dans l'essai clinique en monothérapie comparant le lacosamide à la carbamazépine LP, le profil de tolérance chez les patients âgés (≥65 ans) semble être similaire à celui observé chez les patients de moins de 65 ans. Cependant, une incidence plus élevée (différence ≥5%) pour les chutes, la diarrhée et les tremblements a été rapportée chez les personnes âgées par rapport aux patients adultes plus jeunes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les symptômes observés après un surdosage en lacosamide sont principalement associés au système nerveux central et au système gastro-intestinal.
·La nature des effets indésirables observés chez les patients exposés à des doses supérieures à 400 mg et jusqu'à 800 mg n'est pas cliniquement différente de celle observée chez les patients recevant les doses recommandées de lacosamide.
·Les réactions rapportées après une prise de plus de 800 mg sont sensations vertigineuses, nausées, vomissements, convulsions (crises généralisées tonico-cloniques, état de mal épileptique). Des troubles de la conduction cardiaque, choc et coma ont également été observés. Des issues fatales ont été rapportées chez des patients ayant pris une surdose unique de plusieurs grammes de lacosamide.
Traitement
Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par le lacosamide. Le traitement du surdosage par le lacosamide doit comprendre des mesures générales de soutien, et le cas échéant, une hémodialyse (voir rubrique «Propriétés pharmacocinétiques»).

Propriétés/Effets

Code ATC
N03AX18
Antiépileptiques
La substance active, le lacosamide (R-2-acétamido-N-benzyl-3-méthoxypropionamide) est un acide aminé fonctionnalisé.
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action précis grâce auquel le lacosamide exerce ses effets antiépileptiques chez l'homme n'est pas complètement élucidé. Des études électrophysiologiques in vitro ont montré que le lacosamide favorise de manière sélective l'inactivation lente des canaux sodiques voltage-dépendants, entraînant ainsi une stabilisation des membranes neuronales hyperexcitables.
Pharmacodynamique
Dans une large variété de modèles animaux, le lacosamide a induit une protection contre les crises focales et les crises généralisées primaires, et a retardé le développement d'une épilepsie par stimulation électrique (kindling).
Dans les essais pré-cliniques, le lacosamide associé au lévétiracétam, à la carbamazépine, la phénytoïne, le valproate, la lamotrigine, le topiramate ou la gabapentine présente des effets anticonvulsivants synergiques ou additifs.
Efficacité clinique
Adultes
Monothérapie
L'efficacité du lacosamide en monothérapie a été établie dans une étude comparative en double aveugle, groupe parallèle, de non-infériorité à la carbamazépine LP, chez 886 patients âgés de 16 ans ou plus, présentant une épilepsie nouvellement, ou récemment diagnostiquée. Les patients devaient présenter des crises focales non provoquées, avec ou sans généralisation secondaire. Les patients ont été randomisés dans le groupe carbamazépine LP ou lacosamide. La posologie, en fonction de la réponse et a varié de 400 à 1200 mg/jour pour la carbamazépine LP et de 200 à 600 mg/jour pour le lacosamide. La durée du traitement a été jusqu'à 121 semaines en fonction de la réponse.
Les taux estimés de patients libres de crises à 6 mois ont été de 89,8% pour les patients traités par lacosamide et 91,1% pour les patients traités par carbamazépine LP en utilisant la méthode d'analyse de survie de Kaplan-Meier. La différence absolue ajustée entre les traitements était de -1,3% (IC 95%: -5,5, 2,8). Les taux de liberté de crises à 12 mois, selon la méthode de Kaplan-Meier, ont été de 77,8% pour les patients traités par lacosamide et de 82,7% pour les patients traités par carbamazépine LP.
Les taux de patients libres de crises à 6 mois chez les patients âgés (≥65 ans, 62 patients sous lacosamide, 57 patients sous carbamazépine LP) ont été similaires entre les deux groupes de traitement. Les taux étaient également similaires à ceux observés dans la population de patients générale.
La dose d'entretien de lacosamide a été de 200 mg/jour chez 55 patients âgés (88,7%), 400 mg/jour chez 6 patients âgés (9,7%) et la dose avait été augmentée au-delà de 400 mg/jour chez un patient âgé (1,6%).
Conversion à la monothérapie
L'efficacité du lacosamide lors d'une transition vers la monothérapie a été étudiée dans le cadre d'une étude contrôlée par groupe témoin historique, multicentrique, randomisée en double aveugle avec une période de maintien de 16 semaines (c.-à-d. une période de six semaines pendant laquelle les autres anti-épileptiques sont interrompus puis une période de dix semaines en monothérapie). 425 patients souffrant de crises focales et âgés de 16 à 70 ans ont participé à l'étude. Pendant la période de référence de huit semaines, les patients ont pris des doses stables d'un ou deux antiépileptiques disponibles sur le marché. Les patients traités avec deux antiépileptiques devaient prendre ≤50% de la dose d'entretien minimale recommandée pour chaque antiépileptique. Les patients ont été randomisés avec un ratio de 3 pour 1, soit dans le bras à 400 mg de lacosamide par jour (200 mg deux fois par jour) soit dans le bras à 300 mg par jour (150 mg deux fois par jour) et leur réponse a été comparée à celle d'un groupe témoin historique. Le groupe témoin historique provient d'une méta-analyse regroupant les groupes témoins de huit études de conception similaire dans lesquelles une dose sous-thérapeutique d'un antiépileptique a été utilisée comme témoin. Une supériorité statistiquement significative par rapport au groupe témoin historique est présumée lorsque la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% des patients sous lacosamide répondant aux critères d'achèvement, demeure inférieure à la limite inférieure de confiance à 95%des données historiques, soit 65,3% du groupe témoin historique.
Les critères d'achèvement regroupaient un ou plusieurs des points suivants: (1) doublement de la fréquence mensuelle moyenne des crises pendant 28 jours consécutifs, (2) doublement de la fréquence la plus élevée sur deux jours consécutifs, (3) survenue de crises tonico-cloniques généralisées uniques, (4) extension ou aggravation cliniquement significative de la durée totale, de la fréquence, du type ou du schéma des crises qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent nécessiter l'interruption de l'étude, (5) état épileptique ou survenue d'attaques en série ou en grappe.
Dans le bras regroupant les patients recevant 400 mg de lacosamide, la proportion de patients répondant à au moins un critère d'achèvement a été estimé à 30,0% (IC à 95%: 24,6%; 35,5%). La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% (35,5%) étant inférieure à la limite de 65,3% des données historiques du groupe de contrôle, la supériorité du traitement par 400 mg de lacosamide par jour a été démontrée par rapport au contrôle historique.
Traitement en association
Les études pivotales ainsi que les études de longue durée ont été menées avec le médicament sous forme de comprimés.
L'efficacité du lacosamide comme traitement adjuvant aux doses recommandées (200 mg/jour, 400 mg/jour) a été établie au cours de trois études cliniques multicentriques, randomisées et contrôlées contre placebo sur une période d'entretien de douze semaines.
Le lacosamide à la dose de 600 mg par jour en association dans les essais contrôlés a été également efficace, et bien que l'efficacité soit similaire à celle de la dose de 400 mg/jour, elle était moins bien tolérée par les patients en raison d'effets indésirables liés au SNC et au tractus gastro-intestinal. Par conséquent, la dose de 600 mg/jour n'est pas recommandée. La dose maximale recommandée est de 400 mg/jour.
Ces études, ayant porté sur 1308 patients présentant une épilepsie partielle d'une durée moyenne de 23 ans, ont été conçues pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du lacosamide, administré simultanément avec 1-3 antiépileptiques chez des patients présentant des crises focales, avec ou sans généralisation secondaire, non contrôlées.
Dans l'ensemble, la proportion de sujets présentant une réduction de 50% de la fréquence des crises était de 23% (pour le placebo), de 34% (lacosamide 200 mg) et de 40% (lacosamide 400 mg).
La pharmacocinétique et la sécurité d'emploi d'une dose de charge unique de lacosamide sous forme intraveineuse ont été déterminées au cours d'une étude ouverte multicentrique. Cette étude a évalué la sécurité d'emploi et la tolérance d'une instauration rapide du lacosamide en association en administrant par voie intraveineuse une dose de charge unique (notamment 200 mg) suivie d'une administration orale biquotidienne (équivalente à la dose intraveineuse), dans le traitement des crises focales chez l'adulte de 16 à 60 ans.
Enfants et adolescents
La manifestation clinique de crises focales est comparable chez les enfants à partir de 4 ans et les adultes. L'efficacité du lacosamide chez les enfants à partir de 4 ans a été extrapolée à partir des données des patients adolescents et adultes présentant des crises focales. Une efficacité thérapeutique comparable peut être attendue après avoir déterminé les ajustements de la posologie pédiatrique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et que la sécurité ait été démontrée (voir rubrique «Effets indésirables»).
L'efficacité, appuyée par le principe d'extrapolation mentionné ci-dessus, a été confirmée dans une étude randomisée, à double aveugle, contrôlée par placebo. Cette étude comportait une phase de référence de 8 semaines, suivie d'une phase de titration de 6 semaines. Les patients éligibles utilisant 1 à ≤3 médicaments antiépileptiques à une posologie stable et qui présentaient toujours au moins 2 crises focales au cours des 4 semaines précédant la sélection et dont les phases sans crises ne dépassaient pas 21 jours au cours de la période de 8 semaines précédant l'entrée dans la phase de référence, ont été randomisés pour recevoir soit un placebo (n=172), soit du lacosamide (n=171).
La dose initiale était de 2 mg/kg/jour chez les patients pesant moins de 50 kg et de 100 mg/jour chez les patients pesant 50 kg ou plus en deux prises. Durant la phase de titration, l'ajustement de la dose de lacosamide était effectué par paliers de 1 ou 2 mg/kg/jour chez les patients de moins de 50 kg et par paliers de 50 mg/jour ou 100 mg/jour chez les patients de 50 kg ou plus, à intervalles hebdomadaire, jusqu'à obtention de l'intervalle de dose cible pour la période d'entretien.
Les patients devaient avoir atteint la dose minimale cible pour leur catégorie de poids dans les 3 derniers jours de la phase de titration pour pouvoir être éligibles à la phase d'entretien de 10 semaines. Les patients devaient poursuivre une dose stable de lacosamide durant toute la phase d'entretien, sinon ils étaient exclus et inclus dans la phase d'arrêt progressif en aveugle.
Une réduction statistiquement significative (p=0,0003) et cliniquement pertinente de la fréquence des crises focales par période de 28 jours, entre la phase de référence et la phase d'entretien a été observée dans le groupe lacosamide par rapport au groupe placebo. Sur la base d'une analyse de covariance, le pourcentage de réduction par rapport au placebo était de 31,72% (IC à 95%: 16,342, 44,277). Dans l'ensemble, la proportion de patients présentant une réduction d'au moins 50% des crises focales par 28 jours, entre la phase de référence et la phase d'entretien était de 52,9% dans le groupe lacosamide en comparaison contre 33,3 % dans le groupe placebo.
La qualité de vie, évaluée au moyen du Pediatric Quality of Life Inventory, a montré que les patients de groupe lacosamide et du groupe placebo présentaient une qualité de vie liée à la santé comparable et stable sur l'ensemble de la période de traitement.

Pharmacocinétique

Absorption
Le lacosamide est rapidement et complètement absorbé après une administration orale. La biodisponibilité orale du lacosamide comprimé est approximativement de 100%. Après une administration orale, la concentration plasmatique du lacosamide sous forme inchangée augmente rapidement et la Cmax est atteinte environ 0,5 à 4 heures après l'administration. Les aliments n'affectent pas le taux et l'importance de l'absorption.
Distribution
Le volume de distribution est approximativement égal à 0,6 l/kg. Le lacosamide montre une liaison aux protéines plasmatiques inférieure à 15%.
Métabolisme
95% de la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée et sous forme de métabolites. Le métabolisme du lacosamide n'a pas été complètement identifié.
Les principaux composés excrétés dans l'urine sont le lacosamide sous forme inchangée (approximativement 40% de la dose) et son métabolite O-desméthyl (moins de 30%).
Une fraction polaire considérée comme étant des dérivés de la sérine représente approximativement 20% dans l'urine, mais a été détectée seulement en faible quantité (entre 0 et 2%) dans le plasma de quelques sujets. De faibles quantités (0,5 à 2%) de métabolites additionnels sont retrouvées dans l'urine.
Les isoenzymes CYP2C19, 2C9 et 3A4 sont principalement responsables de la formation du métabolite le O-desméthyl-lacosamide. Toutefois, aucune différence cliniquement significative lors de l'exposition au lacosamide n'a été observée quant à sa pharmacocinétique entre les métaboliseurs importants (MIs ou métaboliseurs rapides avec un CYP2C19 fonctionnel) et les métaboliseurs faibles (MFs ou métaboliseurs lents manquant de CYP2C19 fonctionnel).
La concentration plasmatique en O-desméthyl-lacosamide est approximativement de 15% de la concentration en lacosamide plasmatique. Ce métabolite principal n'a pas d'activité pharmacologique connue.
Élimination
Le lacosamide est principalement éliminé de la circulation par excrétion rénale et biotransformation. Après une administration orale et intraveineuse de lacosamide radiomarqué, environ 95% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans l'urine, et moins de 0,5% dans les fèces. La demi-vie d'élimination du médicament sous forme inchangée est approximativement de 13 heures. La pharmacocinétique est proportionnelle à la dose et constante dans le temps, avec de faibles variations intra et inter-individuelles. Après une administration deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont obtenues au bout de trois jours. La concentration plasmatique augmente avec un facteur d'accumulation approximativement de 2.
Les concentrations à l'état d'équilibre après une dose de charge unique de 200 mg sont à peu près comparables aux concentrations obtenues après administration orale de 100 mg deux fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Les études cliniques indiquent que le sexe n'a pas d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques du lacosamide.
Troubles de la fonction hépatique
Les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B) ont montré des concentrations plasmatiques de lacosamide supérieures (environ 50% plus élevées que l'ASCnorm). Une exposition plus importante était en partie due à une fonction rénale réduite chez les sujets étudiés. La diminution de la clairance non rénale chez les patients de l'essai était responsable de l'augmentation de 20% de l'ASC du lacosamide. Les propriétés pharmacocinétiques du lacosamide n'ont pas été évaluées chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
L'AUC du lacosamide a été augmentée d'environ 30% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, et de 60% chez les insuffisants rénaux sévères et les patients avec une affection rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse par rapport à des sujets sains. La Cmax n'a pas été influencée.
Le lacosamide est efficacement éliminé du plasma par hémodialyse. Après une hémodialyse de quatre heures, l'AUC du lacosamide a été réduite d'approximativement 50%. Par conséquent, une dose supplémentaire est recommandée après une hémodialyse (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). L'exposition au métabolite O-desméthyl était augmentée plusieurs fois chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. En l'absence d'hémodialyse chez les patients avec une affection rénale au stade terminal, les taux étaient augmentés et continuaient à augmenter pendant l'échantillonnage de 24 heures. On ne sait pas si une exposition augmentée au métabolite chez les sujets en stade terminal pourrait augmenter les effets indésirables, mais aucune activité pharmacologique de ce métabolite n'a été identifiée.
Patients âgés
Dans une étude chez le sujet âgé, homme et femme, incluant 4 patients de plus 75 ans, l'AUC était augmentée respectivement d'environ 30 et 50% comparativement aux hommes jeunes. Ceci est en partie lié à un poids corporel plus faible. Après normalisation du poids corporel, la différence est respectivement de 26 et 23%. Une variabilité augmentée dans l'exposition était aussi observée. La clairance rénale du lacosamide n'était que légèrement diminuée chez le sujet âgé dans cette étude.
Une réduction posologique générale n'est pas considérée comme nécessaire, sauf en cas de fonction rénale diminuée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Enfants et adolescents
Le profil pharmacocinétique du lacosamide chez l'enfant et l'adolescent a été déterminé au moyen d'une analyse pharmacocinétique de population, à l'aide des quelques données sur la concentration plasmatique, obtenues dans le cadre d'une étude randomisée contre placebo et de trois études ouvertes portant sur 414 enfants épileptiques âgés de 6 mois à 17 ans.
Les doses de lacosamide utilisées dans ces études variaient de 2 à 17,8 mg/kg/jour en deux prises par jour, avec une dose maximale de 600 mg/jour chez les enfants pesant 50 kg ou plus. Le volume de distribution (Vd) typique était de 0,71 l/kg.
Pour les enfants pesant 20 kg, 30 kg et 50 kg, la clairance plasmatique habituelle a été estimée à 1,04 l/h, 1,32 l/h et 1,86 l/h, respectivement. Pour comparaison: chez les patients adultes (poids corporel 70 kg), la clairance plasmatique estimée était de 1,92 l/h.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité
Une étude de tolérance pharmacologique avec administration intraveineuse de lacosamide chez des chiens anesthésiés a montré des augmentations transitoires de l'espace PR et de la durée du complexe QRS et des diminutions de la pression sanguine plus probablement dues à une action cardiodépressive. Les modifications transitoires commençaient dans le même intervalle de concentration que celui des posologies maximales recommandées. Un ralentissement de la conductivité atriale et ventriculaire, un bloc auriculo-ventriculaire et une dissociation auriculo-ventriculaire ont été observés à des doses intraveineuses de 15 mg/kg à 60 mg/kg chez des chiens anesthésiés et des singes Cynomolgus.
Toxicité en cas d'administration répétée
Lors des études de toxicité, les concentrations plasmatiques en lacosamide obtenues étaient similaires ou légèrement plus élevées que celles observées chez les patients, ce qui laisse de faibles marges ou pas de marge pour une exposition chez l'homme.
Dans les études de toxicité à doses répétées, de légers changements hépatiques réversibles ont été observés chez le rat démarrant à environ 3 fois l'exposition clinique. Ces changements ont inclus une augmentation du poids de l'organe, une hypertrophie des hépatocytes, des augmentations des concentrations sériques en enzymes hépatiques et des augmentations du cholestérol total et des triglycérides. Mise à part l'hypertrophie des hépatocytes, aucune autre modification histopathologique n'a été observée.
Mutagénicité
Le lacosamide n'a induit aucune mutation génétique lors du test d'Ames, mais une réponse faiblement positive à des concentrations extrêmement élevées lors de l'essai in vitro sur le lymphome de souris. On n'a observé aucun effet dans les tests in vivo conduits chez la souris (test du micronoyau) et chez le rat (UDS-Test).
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité relatives au lacosamide menées chez la souris et le rat n'ont mis en évidence aucune carcinogénicité dépendante de la substance chez ces espèces, et ce jusqu'aux doses les plus hautes ayant été testées (env. 1 et 2,3 à 3 fois supérieures à l'exposition chez l'homme, en se basant sur l'AUC observée lors de la dose maximale recommandée de respectivement 600 mg/jour ou 400 mg/jour).
Toxicité sur la reproduction
Les études de toxicité de la reproduction et du développement chez les rongeurs et le lapin n'ont révélé aucun effet tératogène. En revanche, une augmentation du nombre de mort-nés et de décès dans la période du péripartum, une diminution légère des tailles de portée vivante et du poids des petits à des doses maternelles toxiques chez le rat (correspondant à des niveaux d'exposition systémique similaires à l'exposition clinique attendue), ont été observées. Étant donné que des niveaux d'exposition plus élevés n'ont pas pu être étudiés chez l'animal en raison d'une toxicité maternelle, il n'y a pas de données suffisantes pour caractériser complètement le potentiel embryofœtotoxique et tératogène du lacosamide.
Les études chez le rat ont révélé que le lacosamide et/ou ses métabolites franchissaient facilement la barrière placentaire.
Animaux juvéniles
La nature des effets toxiques chez des jeunes rats et chiens ne présentait pas de différence qualitative en comparaison aux animaux adultes. Les jeunes rats ont présenté une diminution du poids corporel à des expositions systémiques approximativement similaires à l'exposition clinique attendue. Chez de jeunes chiens, des signes cliniques transitoires et proportionnels à la dose, touchant le SNC ont été observés à des taux d'exposition systémique inférieurs à l'exposition clinique attendue.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67630 (Swissmedic).

Présentation

50 mg: Boîtes de 14 comprimés pelliculés. (B)
100 mg, 150 mg, 200 mg: Boîtes de 14, 56 et 168 comprimés pelliculés. (B)

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Août 2022.
Numéro de version interne: 5.1