Propriétés/Effets

Code ATC
N06AX22
Mécanisme d'action
L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (récepteurs MT1 et MT2) et un antagoniste des récepteurs 5HT2c. Les études de fixation aux récepteurs montrent que l'agomélatine n'a aucun effet sur la capture des monoamines ni aucune affinité pour les récepteurs α, β adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques, dopaminergiques et les récepteurs aux benzodiazépines.
L'agomélatine resynchronise les rythmes circadiens dans des modèles animaux.
L'agomélatine augmente la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex frontal et n'a aucun effet sur les concentrations extracellulaires de sérotonine.
Pharmacodynamique
L'agomélatine a démontré un effet de type antidépresseur dans des modèles animaux de dépression (test de résignation acquise, test de la nage forcée, test du stress chronique modéré) ainsi que dans des modèles de stress et d'anxiété.
Chez l'homme, Agomelatin Servier 25 mg a une influence sur la synchronisation des rythmes circadiens par avance de phase: il induit une avance de la phase du sommeil, de la phase de baisse de la température corporelle et de la sécrétion de mélatonine.
Efficacité clinique
Episodes dépressifs majeurs
L'efficacité et la sécurité d'emploi de Agomelatin Servier 25 mg dans les épisodes dépressifs (dépression majeure) ont été étudiées dans un programme d'étude clinique incluant 7900 patients traités par Agomelatin Servier 25 mg.
Dix études contrôlées versus placebo ont évalué l'efficacité de Agomelatin Servier 25 mg à court terme chez des adultes souffrant d'épisodes dépressifs majeurs à dose fixe et/ou avec augmentation de dose. A la fin du traitement (d'une durée de 6 ou 8 semaines), l'efficacité de l'agomélatine 25-50 mg a été montrée de façon significative dans six des dix études court-terme, réalisées en double insu et contrôlées versus placebo. L'objectif primaire était l'évolution du score HAM-D initial à 17 items (HAM-D17). L'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo dans deux études où les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, étaient supérieurs au placebo. Dans deux autres études, il n'a pas été possible de conclure car les comparateurs actifs, la paroxétine ou la fluoxétine, ne se sont pas différenciés du placebo. Cependant, dans ces études, le protocole ne permettait pas d'augmenter la dose initiale de l'agomélatine, de la paroxétine ou de la fluoxétine, même si la réponse était insuffisante.
Une efficacité a également été observée dans le sous-groupe des patients présentant une dépression plus sévère (score HAM-D initial ≥25) dans les études positives contrôlées versus placebo.
Les taux de réponse avec Agomelatin Servier 25 mg ont montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo.
La supériorité (2 études) ou la non-infériorité (4 essais) a été démontrée dans six des sept essais d'efficacité dans des populations hétérogènes de patients adultes déprimés versus SSRI/SNRI (sertraline, escitalopram, fluoxétine, venlafaxine ou duloxétine). L'efficacité antidépressive a été évaluée avec le score d'HAM-D17 comme critère principal ou secondaire.
Le maintien de l'efficacité antidépressive a été démontré dans une des deux études de prévention des rechutes. Les patients répondant à 8/10 semaines de traitement «en ouvert» par Agomelatin Servier 25 mg à la posologie de 25-50 mg une fois par jour ont été randomisés dans un groupe Agomelatin Servier 25 mg 25-50 mg une fois par jour, et dans un groupe placebo, pour une durée supplémentaire de 6 mois. Le traitement par Agomelatin Servier 25 mg (25-50 mg une fois par jour) a démontré une supériorité statistiquement significative (p=0,0001) par rapport au placebo sur le critère primaire: prévention des rechutes mesurée par le délai d'apparition d'une rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois, réalisée en double insu, a été de 22% sous Agomelatin Servier 25 mg et 47% sous placebo.
L'efficacité de l'agomélatine (25 à 50 mg) chez des patients âgés (≥65 ans) a été démontrée dans une étude spécifique contrôlée versus placebo d'une durée de 8 semaines, avec une différence statistiquement significative sur le critère principal du score total de HAM-D (p=0.013) et sur le taux de répondeurs (différence versus placebo de 21%, p=0.004). Chez les patients très âgés (≥75 ans) aucune amélioration n'a pu être observée. La tolérance de l'agomélatine chez les patients âgés est comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes.
Une étude de sécurité spécifique contrôlée, d'une durée de 3 semaines, a été menée chez des patients présentant un épisode dépressif majeur et insuffisamment amélioré par la paroxétine (ISRS) ou la venlafaxine (IRSN). Le but de l'étude était d'examiner les différentes stratégies d'arrêt de traitement lors d'un relais de ces antidépresseurs par l'agomélatine: arrêt brutal, diminution progressive sur une semaine et diminution progressive sur deux semaines. Les symptômes de sevrage sont survenus à l'arrêt du traitement précédent, que l'arrêt soit brutal ou après diminution progressive de la posologie. Ces symptômes de sevrage peuvent être confondus avec un manque d'effet précoce de l'agomélatine.
Le pourcentage de patients présentant au moins un symptôme de sevrage une semaine après l'arrêt du traitement par ISRS ou IRSN, était plus faible chez les patients dont la posologie avait été diminuée sur une période longue (diminution progressive sur deux semaines du précédent traitement par ISRS ou IRSN), par rapport aux patients dont la posologie avait été diminuée sur une période plus courte (diminution progressive sur une semaine du précédent traitement par ISRS ou IRSN) ainsi qu'aux patients avec un changement brutal de principe actif (arrêt brutal), soit respectivement: 56,1%, 62,6% et 79,8%.
Trouble anxieux généralisé
L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'agomélatine (25 et 25-50 mg/jour) ont été étudiées lors d'un programme clinique comprenant plus de 1.000 patients anxieux.
L'agomélatine (25 et 25-50 mg/jour) a montré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur l'amélioration du score total de l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAMA) lors des trois études à court-terme (jusqu'à 12 semaines de traitement) randomisées en double-aveugle par placebo conduites chez les patients adultes. Les taux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec l'agomélatine qu'avec le placebo.
Tableau 1: Résultats d'efficacité du critère principal (score total HAMA) et taux de réponse dans les bras agomélatine 25mg et 25-50mg et placebo des trois études à court terme randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo chez des patients adultes souffrant de trouble anxieux généralisé

* Résultats obtenus dans le bras Agomelatine 25 mg/jour comprenant un potentiel ajustement de dose à 50 mg/jour.
** Réponse HAMA: diminution d'au moins 50% du score total HAMA
La sensibilité des mesures a été confirmée lors de l'étude conduite contre le principe actif, l'escitalopram.
Une supériorité en termes de fonctionnement global a aussi été établie sur la base de l'échelle d'invalidité Sheehan (SDS) lors de 2 des 3 études à court-terme.
L'efficacité de l'agomélatine a aussi été comparée directement à celle de l'escitalopram dans une étude conduite chez des patients atteints d'un trouble anxieux généralisé sévère (score HAMA ≥25 à l'inclusion), en utilisant l'échelle HAMA comme critère principal. Dans cette étude, la non-infériorité de l'agomélatine n'a pas été statistiquement démontrée, mais son efficacité a été jugée cliniquement comparable à celle de l'escitalopram avec un rapport bénéfice/risque similaire dans le traitement du trouble anxieux généralisé.
Le maintien à long-terme de l'efficacité thérapeutique a été démontré lors d'une étude de prévention des rechutes. Dans cette étude, les patients répondeurs à un traitement en non-aveugle de 16 semaines par agomélatine 25mg une fois par jour, avec possibilité de titration à la dose de 50mg une fois par jour, étaient randomisés pour un traitement additionnel de 6 mois (26 semaines) par agomélatine 25-50mg par jour ou par placebo. L'agomélatine 25-50mg une fois par jour a montré une supériorité statistiquement significative (p=0.046) par rapport au placebo sur l'amélioration du critère principal, c'est-à-dire la prévention des rechutes des troubles anxieux, mesurée par le délai avant le début de la rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi de 6 mois en double aveugle a été de 20% sous agomélatine contre 31% sous placebo.
Dans cette étude, les symptômes de discontinuation étaient évalués par le questionnaire DESS (« Discontinuation Emergent Signs and Symptoms ») chez les patients ayant complété l'étude jusqu'à la 42ème semaine et randomisés soit sous agomélatine, soit sous placebo. L'absence de signe de discontinuation après l'arrêt brutal de l'agomélatine a été confirmée chez ces patients.
L'efficacité de l'agomélatine dans les troubles anxieux généralisés du sujet âgé n'a pas été évaluée lors d'une étude spécifique et les données obtenues dans cette population lors des études menées dans cette indication sont très limitées. L'agomélatine ne peut donc pas être préconisée chez les patients anxieux de plus de 65 ans.
Propriétés générales
Chez les patients déprimés, le traitement par Agomelatin Servier 25 mg a augmenté le sommeil lent profond sans modifier ni la quantité ni le délai d'apparition du sommeil paradoxal (REM: Rapid Eye Movement). Agomelatin Servier 25 mg a également induit une réduction du délai d'endormissement et du temps de survenue de la fréquence cardiaque minimale.
Une analyse globale des études utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que Agomelatin Servier 25 mg n'était pas associé à des troubles de la fonction sexuelle.
Dans une étude visant à évaluer les symptômes de sevrage à l'aide de l'échelle DESS («Discontinuation Emergent Signs and Symptoms») chez des patients déprimés en rémission, Agomelatin Servier 25 mg n'a pas induit de syndrome de sevrage après l'arrêt brutal du traitement.
Agomelatin Servier 25 mg n'a pas de potentiel addictif, comme cela a été mesuré sur une échelle visuelle analogique spécifique ou à l'aide du questionnaire ARCI 49 (Addiction Research Center Inventory) chez des volontaires sains.