Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques du miglustat ont été étudiés chez des volontaires en bonne santé, dans un petit groupe de patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1, de maladie de Fabry, de patients infectés par le VIH et chez des patients adultes, adolescents et pédiatriques avec maladie de Niemann-Pick de type C ou maladie de Gaucher de type 3.
La cinétique du miglustat semble être linéaire par rapport à la dose et est indépendante du temps.
Absorption
Chez les volontaires en bonne santé, le miglustat est rapidement résorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après la prise. La biodisponibilité absolue n'a pas été déterminée. La prise simultanée d'un repas diminue le taux d'absorption (diminution de la Cmax de 36% et décalage du tmax de 2 heures), mais n'a pas de conséquence statistiquement significative sur l'ampleur de la résorption du miglustat (diminution de l'AUC de 14%).
Distribution
Le volume de distribution apparent est de 83 l. Le miglustat ne se lie pas aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Après l'administration unique d'une dose de 100 mg de miglustat marqué au 14C à des volontaires en bonne santé, 83% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 12% dans les matières fécales. Différents métabolites ont été identifiés tant dans l'urine que dans les selles. Avec 5% de la dose, le miglustat glucuronide était le principal métabolite urinaire. La demi-vie terminale de la radioactivité plasmatique était de 150 h, ce qui suggère l'existence d'un ou de plusieurs métabolites à très longue durée de demi-vie. Le métabolite en cause n'a pas été identifié, mais il pourrait s'accumuler et atteindre une concentration dépassant celle du miglustat à l'état d'équilibre (steady state).
Élimination
Le miglustat est essentiellement éliminé par les reins, 70 à 80% de la dose étant retrouvés sous forme non modifiée dans les urines. La clairance orale apparente (CL/F) est de 230 ± 39 ml/min. La demi-vie moyenne est de 6–7 heures.
La pharmacocinétique du miglustat chez des patients adultes atteints de maladie de Gaucher de type 1 et chez des patients avec maladie de Niemann-Pick de type C est comparable à celle de volontaires en bonne santé.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients atteints de troubles de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Les données pharmacocinétiques suggèrent que l'exposition systémique à Miglustat Dipharma est augmentée chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Il ressort d'un nombre limité de données sur des patients atteints de la maladie de Fabry et d'insuffisance rénale que la CL/F baisse proportionnellement à la diminution de la fonction rénale. Alors que le nombre de patients présentant une insuffisance rénale légère ou moyenne a été très faible, les données suggèrent que la diminution approximative de la CL/F est de 40% et 60% pour une insuffisance rénale respectivement légère et modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les données disponibles lors d'une insuffisance rénale sévère se limitent à deux patients présentant une clairance de la créatinine dans une fourchette de 18–29 ml/min et ne peuvent pas être extrapolées en dehors de cette fourchette. Ces données permettent de supposer que la baisse de la CL/F est au moins de 70% chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
On ne dispose pas de données pharmacocinétiques concernant les patients âgés (> 70 ans).
Enfants et adolescents
Des données pharmacocinétiques ont pu être obtenues chez des patients pédiatriques atteints d'une maladie de Gaucher de type 3 âgés de 3 à 15 ans et chez des patients atteints d'une maladie de Niemann-Pick de type C âgés de 5 à 16 ans. Chez l'enfant, la posologie de 200 mg trois fois par jour, ajustée en fonction de la surface corporelle, a entraîné des valeurs de Cmax et d'AUCτ environ deux fois plus élevées que celles atteintes après administration de 100 mg trois fois par jour à des patients atteints de maladie de Gaucher de type 1; cette observation est conforme à la pharmacocinétique linéaire par rapport à la dose du miglustat. À l'état d'équilibre, la concentration de miglustat dans le liquide céphalo-rachidien de six patients atteints d'une maladie de Gaucher de type 3 oscillait entre 31,4% et 67,2% de la concentration plasmatique.
Patients avec des variables démographiques
Les données disponibles ne permettent pas de constater de relations ou de tendances significatives entre les paramètres pharmacocinétiques du miglustat et des variables démographiques (âge, BMI, sexe ou race).