Pharmacocinétique

Ropivacaïne
La ropivacaïne a un centre chiral et est un S-(-)-énantiomère pur.
Absorption
La concentration plasmatique de la ropivacaïne varie en fonction de la dose, de la zone d’application et du taux d’irrigation tissulaire au lieu d’injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la concentration plasmatique maximale est proportionnelle à la dose.
L’absorption de la ropivacaïne à partir de l’espace épidural suit un mode biphasique complet, chez l’enfant également. Les demi-vies des deux phases sont de l’ordre de 14 minutes, respectivement de 4 heures. Une augmentation de la concentration plasmatique totale a été observée pendant une perfusion épidurale et en interscalène continue. Celle-ci est liée à l’augmentation postopératoire du taux d’a1-glycoprotéine acide.
Les écarts ont été beaucoup plus faibles pour la concentration de la partie liée, c-à-d. ayant le plus d’activité pharmacologique, que pour la concentration plasmatique totale.
Distribution
La ropivacaïne possède un pKa de 8,1 et un coefficient de partition de 141 (25 °C n-octanol/solution-tampon phosphate pH 7,4).
A l’état d’équilibre, la ropivacaïne présente un volume de distribution de 47 litres (38–60) et une demi-vie finale de 1,8 heures après administration i.v. La ropivacaïne a un coefficient d’extraction hépatique d’environ 0,4 (0,2–0,6). Elle est principalement liée, dans le plasma, à l’a1-glycoprotéine acide; la fraction non liée est d’environ 6%, pour une fraction liée aux protéines plasmatiques s’élevant à 94%.
La ropivacaïne passe la barrière placentaire, et un équilibre des concentrations non-liées est atteint rapidement. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est moins élevé chez le fœtus que chez la mère (95% [nouveau-né = 30% de la mère]); il en résulte, pour le foetus, une concentration plasmatique totale inférieure à celle de la mère.
Métabolisme
La ropivacaïne est principalement métabolisée dans le foie, surtout par hydroxylation aromatique en 3-hydroxy-ropivacaïne (métabolite principal) au moyen du cytochrome P4501A2; par N-désalkylation en pipécoloxylidide (PPX) au moyen du CYP3A4. Après une administration i.v. unique, près de 37% de la dose totale sont éliminés par les urines, sous forme de 3-hydroxyropivacaïne aussi bien libre que conjuguée. De faibles concentrations de 3-hydroxy-ropivacaïne ont été retrouvées dans le plasma. Moins de 3% de PPX et d’autres métabolites ont été éliminés par les urines. Les 3-hydroxy- et 4-hydroxy-ropivacaïne ont une efficacité anesthésique locale, bien qu’elle soit beaucoup plus faible que celle de la ropivacaïne.
Pendant une perfusion épidurale, les deux métabolites principaux, pipécoloxylidide (PPX) et 3-hydroxy-ropivacaïne, sont excrétés par les reins.
La concentration plasmatique totale de PPX s’élevait à environ la moitié de la dose de ropivacaïne administrée. Après une perfusion épidurale continue pendant 72 heures, la concentration moyenne de PPX libre était cependant 7–9 fois supérieure à la concentration de ropivacaïne libre.
Chez les rats, la valeur limite pour des concentrations plasmatiques de PPX libres toxiques pour le SNC était 12 fois plus élevée chez des rats que celle de ropivacaïne libre.
Il n’existe aucun indice en faveur d’une racémisation in vivo de la ropivacaïne.
Un modèle comparable des métabolites principaux a été observé chez les enfants âgés de plus de 1 an.
Élimination
La lente absorption est le facteur déterminant pour la vitesse d’élimination de la ropivacaïne (flip-flop). C’est la raison pour laquelle la demi-vie d’élimination après utilisation épidurale est plus longue qu’après administration intraveineuse (4,2 h vs 1,7 h).
La ropivacaïne présente une clearance plasmatique médiane totale de 440 ml/min, (387–501), une clearance plasmatique de 8 l/min pour le médicament non lié, et une clearance rénale de 1 ml/min.
Après administration intraveineuse, 86% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont seulement 1% environ sous forme non modifiée.
Le principal métabolite est la 3-hydroxy-ropivacaïne, qui est éliminée à raison d’environ 37% par les urines, en majorité sous forme conjuguée. L’élimination urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, désalkylée en N- ou en 4-hydroxy-, s’élève à 1–3%. Les formes conjuguées et non conjuguées de la 3-hydroxy-ropivacaïne ne se trouvent en concentrations détectables que dans le plasma.
Grossesse
La ropivacaïne passe la barrière placentaire et l’équilibre relatif à la fraction libre, non liée, est suspendu. La liaison aux protéines plasmatiques est moins élevée chez le foetus que chez la mère; il en résulte pour le foetus une concentration plasmatique totale inférieure à celle de la mère.
Fentanyl
Absorption/Distribution
La pharmacocinétique du fentanyl peut être décrite avec un modèle en trois phases, avec une phase de distribution de 1.7 minutes, une redistribution de 13 minutes et une demi-vie d'élimination terminale de 219 minutes. Le volume de distribution est de 4 l/kg. Le fentanyl s'accumule dans les muscles et les graisses puis est libéré lentement dans le sang. La fraction de fentanyl libre augmente en même temps que l'ionisation du produit augmente. Des changements de pH peuvent affecter la distribution du fentanyl entre le plasma et le système nerveux central.L’absorption vasculaire du fentanyl est minimale après l’administration épidurale. Cependant, une pénétration rapide dans la dure-mère survient après l'administration épidurale lombaire. La concentration lombaire maximale moyenne de fentanyl était de 19,1 ng / ml environ 22 minutes après l’utilisation épidurale de fentanyl à 1 µg / kg.
Métabolisme/Elimination
Le fentanyl est essentiellement transformé dans le foie, métabolisé par CYP3A4; approximativement 75% de la dose intraveineuse est excrétée dans les urines, principalement sous la forme de métabolites inactifs, avec moins de 10% sous forme inchangée. Environ 9% de la dose se retrouve dans les matières fécales, principalement sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez les malades dont le débit sanguin hépatique est diminué ou chez ceux souffrant d'une insuffisance hépatique prononcée, la clearance du fentanyl peut être réduite en conséquence son élimination retardée.
Chez les insuffisants rénaux, aucun cas d'élimination retardée n'a été observé jusqu'à ce jour.
Patients adultes souffrant de brûlures
Une augmentation de la clearance de jusqu'à 44% et une augmentation du volume de distribution entraînent une diminution de la concentration plasmatique de fentanyl. Une dose de Fentanyl Sintetica plus élevée peut donc le cas échéant s'avérer nécessaire.
Patients en surpoids
En cas de surpoids, la clearance du fentanyl augmente. Chez des patients avec un IMC >30, la clearance du fentanyl augmente d'environ 10% par 10 kg de masse maigre.