Composition

Principes actifs
Candésartan cilexétil / amlodipine sous forme de bésilate d'amlodipine.
Excipients
Contenu des capsules:
Lactose monohydraté, amidon de maïs, carmellose calcique, macrogol 8000, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium.
Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/5 mg contient 102 mg de lactose monohydraté.
Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg contient 212 mg de lactose monohydraté.
Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg et Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/10 mg contiennent 204 mg de lactose monohydraté.
Enveloppe des capsules:
Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/5 mg et Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg: jaune de quinoléine, oxyde de fer jaune, dioxyde de titane, gélatine.
Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg: jaune de quinoléine, dioxyde de titane, gélatine.
Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/10 mg: dioxyde de titane, gélatine.
Encre d'impression:
Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg et Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg: gomme laque, oxyde de fer noir, propylène glycol, solution d'ammoniaque concentrée, hydroxyde de potassium.

Indications/Possibilités d’emploi

Candesartan-Amlodipin-Mepha est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle ainsi que pour le traitement des patients dont la tension artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par une monothérapie et/ou comme traitement de substitution chez les patients dont la tension artérielle est déjà suffisamment contrôlée par le candésartan et l'amlodipine administrés simultanément à la même dose.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
La posologie recommandée de Candesartan-Amlodipin-Mepha est d'une capsule par jour.
Chez les patients dont la tension artérielle est insuffisamment contrôlée par une monothérapie, le passage à un traitement combiné par Candesartan-Amlodipin-Mepha peut être envisagé.
Pour autant qu'il soit cliniquement indiqué, le passage immédiat d'une monothérapie à l'association fixe peut être envisagé.
Les patients recevant du candésartan et de l'amlodipine séparément peuvent passer à la dose correspondante de Candesartan-Amlodipin-Mepha.
Candesartan-Amlodipin-Mepha peut être pris avec un peu de liquide, pendant les repas ou en dehors des repas.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Candesartan-Amlodipin-Mepha doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Candesartan-Amlodipin-Mepha est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère et/ou de cholestase (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir aussi «Mises en garde et précautions»)
Aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Une surveillance des taux de potassium et de créatinine est recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale modérée.
L'expérience étant limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine <15 ml/min) ou sous hémodialyse, la prudence est de mise chez ces patients.
L'association de candésartan avec un inhibiteur de l'ECA et un diurétique d'épargne potassique est déconseillée et ne doit être envisagée qu'après une évaluation soigneuse des bénéfices et des risques potentiels.
Les variations des concentrations plasmatiques d'amlodipine ne sont pas en corrélation avec le degré de gravité de l'insuffisance rénale, de telle sorte que des doses normales sont recommandées.
L'amlodipine et le candésartan cilexétil ne sont pas dialysables.
Patients âgés (plus de 65 ans)
Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire pour les patients âgés. La prudence est toutefois recommandée en cas d'augmentation de la dose (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Peu d'informations sont disponibles pour les patients très âgés.
Enfants et adolescents (moins de 18 ans)
Aucune donnée sur la sécurité et l'efficacité de l'amlodipine chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est disponible.

Contre-indications

·Hypersensibilité aux principes actifs, aux dérivés de la dihydropyridine ou à l'un des excipients
·Grossesse et allaitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, Allaitement»)
·Insuffisance hépatique sévère, obstruction des voies biliaires et/ou cholestase
·Œdème angioneurotique héréditaire ou œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA ou par un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II
·L'utilisation concomitante de Candesartan-Amlodipin-Mepha avec des médicaments contenant de l'aliskirène chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min/1.73 m2) (voir «Interactions» et «Pharmacodynamique»)
·Choc (y compris choc cardiogénique)
·Hypotension sévère
·Obstruction de la voie d'éjection du ventricule gauche (par exemple, sténose aortique de haut grade)
·Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde

Mises en garde et précautions

Candésartan
Hypersensibilité/œdème angioneurotique
Chez des patients traités par le candésartan, on a observé, très rarement, des œdèmes angioneurotiques du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans ces cas, il faut immédiatement arrêter le traitement par Candesartan-Amlodipin-Mepha et surveiller étroitement le patient jusqu'à disparition de la tuméfaction. Les patients qui ont des antécédents d'œdème angioneurotique non imputable à un traitement antihypertenseur pourraient être exposés à un risque accru d'œdème angioneurotique déclenché par le traitement par Candesartan-Amlodipin-Mepha (voir «Contre-indications»).
Généralités
Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (p.ex. patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave décompensée ou d'affections rénales, y compris de sténose des artères rénales), on a établi une relation entre des manifestations telles qu'hypotension aiguë, azotémie, oligurie ou rare insuffisance rénale aiguë et le traitement concomitant par des médicaments actifs sur ce système.
Comme pour tous les antihypertenseurs, une diminution excessive de la pression sanguine chez les patients atteints d'une maladie cardiaque ischémique ou d'affections artériosclérotiques cérébrovasculaires peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Grossesse
Le traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doit pas être instauré au cours de la grossesse. A moins que le traitement par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (voir «Contre-indications» et «Grossesse, Allaitement»).
Traitement concomitant avec un inhibiteur de l'ECA dans l'insuffisance cardiaque
Le risque d'effets indésirables, en particulier d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l'insuffisance rénale aiguë), peut augmenter quand le candésartan est utilisé en association avec un inhibiteur de l'ECA (voir «Effets indésirables»).
La triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et du candésartan n'est également pas recommandée. L'utilisation de ces associations doit être faite uniquement sous le contrôle d'un spécialiste et il faut surveiller régulièrement la fonction rénale, l'ionogramme sanguin et la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
Hémodialyse
Durant la dialyse, la pression artérielle peut être particulièrement sensible au blocage des récepteurs AT1, en raison de l'hypovolémie et de l'activation du système rénine-angiotensine-aldostérone. En conséquence, les doses de candésartan doivent être ajustées prudemment avec une surveillance étroite de la pression artérielle des patients hémodialysés.
Hypotension
Une hypotension symptomatique, en particulier après la première prise, peut survenir chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée secondaire à un traitement diurétique intensif, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. En conséquence, une déplétion volémique et/ou sodée devra être corrigée avant toute administration de candésartan.
En cas de survenue d'une hypotension, le patient devra être allongé sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse, par ex. de solution saline physiologique à 9 mg/ml (0.9%). Le traitement pourra être poursuivi une fois que la tension artérielle se sera de nouveau stabilisée.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de candésartan n'est pas recommandée chez ces patients.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Il est prouvé que l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aiguë). Un double blocage du SRAA par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskirène est donc déconseillé (voir «Interactions» et «Pharmacodynamique»).
Si le traitement par un double blocage s'avère absolument indispensable, il ne doit être utilisé que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle.
Les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne doivent pas être utilisés concomitamment chez les patients atteints de néphropathie diabétique.
La triple association d'un inhibiteur de l'ECA, d'un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et candésartan est également déconseillée. De telles associations ne doivent être utilisées que sous la surveillance d'un spécialiste, avec des contrôles réguliers de la fonction rénale, des taux d'électrolytes et de la pression artérielle (voir «Interactions»).
Patients ayant des sténoses des artères rénales
D'autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, comme les inhibiteurs de l'ECA, peuvent augmenter l'urémie et la créatininémie chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose de l'artère d'un seul rein. Ceci pourrait aussi être le cas avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Insuffisance rénale
Comme pour d'autres substances bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications au niveau de la fonction rénale sont prévisibles chez les patients sensibles prenant du candésartan.
Une surveillance régulière des taux sanguins du potassium et de la créatinine doit être prise en considération chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère et traités par du candésartan. L'expérience chez le patient présentant une insuffisance rénale très sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal est minime (p.ex. clairance de la créatinine <15 ml/min/1.73 m2 de surface corporelle).
Un contrôle régulier de la fonction rénale s'impose chez les patients insuffisants cardiaques. Une surveillance de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée durant la période de titration de la dose.
Transplantation rénale
Les expériences cliniques disponibles sur l'utilisation du candésartan chez les patients ayant subi une transplantation rénale sont limitées.
Sténose des valves aortique et mitrale ou cardiomyopathie hypertrophique obstructive
Comme pour l'utilisation d'autres vasodilatateurs, une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de sténoses de la valve aortique ou mitrale importantes sur le plan hémodynamique ou d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive.
Hyperkaliémie
L'utilisation de médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone peut provoquer une hyperkaliémie.
Le risque de développer une hyperkaliémie, qui peut être fatal, est augmenté chez les sujets âgés, chez les patients avec une insuffisance rénale et chez les patients diabétiques ainsi que chez les patients traités de façon concomitante avec d'autres médicaments qui peuvent augmenter les niveaux de potassium, et/ou chez les patients avec des complications supplémentaires.
Avant de considérer l'utilisation concomitante de médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport risque/bénéfice devrait être évalué et d'autres alternatives considérées.
Les principaux facteurs de risque d'hyperkaliémie dont il faut tenir compte sont:
·diabète, insuffisance rénale, âge (>70 ans),
·combinaison avec un ou plusieurs médicament qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou les suppléments potassiques,
·les substituts de sel contenant du potassium,
·les diurétiques d'épargne potassique, les inhibiteurs de l'ECA, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les produits anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, les immunosuppresseurs comme la cyclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime,
·les complications supplémentaires, en particulier la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l'acidose métabolique, l'aggravation de la fonction rénale, néphropathies soudaines (p.ex. pathologies infectieuses), la lyse cellulaire (p.ex. ischémie aiguë d'un membre, la rhabdomyolyse, un traumatisme étendu).
Une étroite surveillance du potassium sérique est recommandée chez les patients à risque.
Anesthésie et interventions chirurgicales
Chez les patients traités par des antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, une hypotension peut survenir pendant une anesthésie et lors des interventions chirurgicales, par suite de l'inhibition du système rénine-angiotensine. Dans de très rares cas, l'hypotension peut être suffisamment sévère pour exiger l'administration intraveineuse de liquide et/ou d'un vasopresseur.
Amlodipine
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée, comme celle de tous les antagonistes du calcium. Étant donné qu'il n'existe pas de recommandations posologiques pour ces patients, l'amlodipine sera utilisée avec précaution chez les insuffisants hépatiques.
Les antagonistes du calcium de type 1,4-dihydropyridine de courte durée d'action et d'entrée en action rapide sont contre-indiqués lors d'infarctus du myocarde aigu et durant les 30 jours qui suivent, en raison d'une mortalité accrue. Les données disponibles à ce jour ne permettent pas d'établir si cette restriction s'applique également au traitement par les dihydropyridines de longue durée d'action et d'entrée en action progressive. Par conséquent, le médecin choisira le moment opportun pour initier le traitement pendant ce laps de temps et surveillera de près le patient, en particulier au début.
Administration chez le patient insuffisant cardiaque
Dans une étude au long cours contrôlée par placebo menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque des classes NYHA III et IV (sans symptômes cliniques ou résultats objectifs indiquant une affection ischémique sous-jacente), l'amlodipine n'a pas eu d'effet sur la mortalité globale ou cardiovasculaire à des doses stables d'inhibiteurs de l'ECA, de dérivé digitalique et de diurétiques. Sous amlodipine, dans la même population, la survenue d'un œdème pulmonaire a été significativement plus fréquente, bien que, par rapport au placebo, aucune différence dans l'incidence de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque n'ait été constatée.
Candesartan-Amlodipin-Mepha contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Aucune interaction entre les deux composants de ces combinaisons fixes de principes actifs n'a été observée dans les études cliniques.
Effet d'autres médicaments sur Candesartan-Amlodipin-Mepha
L'effet hypotenseur de Candesartan-Amlodipin-Mepha peut être renforcé par l'utilisation concomitante d'autres médicaments antihypertenseurs.
Médicaments potentiellement hypotenseurs
Sur la base de leurs propriétés pharmacologiques, on peut supposer que les médicaments suivants, tels que le baclofène, l'amifostine, les neuroleptiques ou les antidépresseurs, peuvent renforcer l'effet hypotenseur de tous les antihypertenseurs, y compris Candesartan-Amlodipin-Mepha.
En outre, l'alcool peut accentuer une éventuelle hypotension orthostatique.
Corticostéroïdes (administration systémique)
Réduction de l'effet antihypertenseur.
Les interactions identifiées pour les principes actifs individuels candésartan et amlodipine peuvent également se produire avec l'association fixe de principes actifs.
Interactions liées au candésartan
Les études des interactions menées in vitro indiquent que le candésartan n'inhibe pas les iso-enzymes CYP2C9 et CYP3A4.
Au vu des données recueillies in vitro, on peut conclure qu'in vivo il n'y a pas d'interactions entre le candésartan et les médicaments dont le métabolisme fait intervenir les isoenzymes du cytochrome P450 appelées CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4.
Les principes actifs qui ont été examinés en clinique dans les études pharmacocinétiques sont entre autres l'hydrochlorothiazide, la warfarine, la digoxine, des contraceptifs oraux (p.ex. éthinylestradiol/lévonorgestrel), le glibenclamide, la nifédipine et l'énalapril. Aucune interaction présentant une signification clinique n'a été constatée dans ces études.
Etant donné que les enzymes participant au métabolisme de l'acénocoumarol et de la phenprocoumone sont largement inconnues, et que l'interaction avec le candésartan cilexétil n'a pas fait l'objet d'études, la prudence est recommandée lors de la prise concomitante de candésartan cilexétil et des anticoagulants mentionnés. Un contrôle étroit de la coagulation (temps de prothrombine) est indispensable, au moins au début du traitement, à l'arrêt du traitement et lors d'augmentations de la dose.
Effet du candésartan sur d'autres médicaments
Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors du traitement concomitant par le lithium et des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le candésartan. Il est donc recommandé de surveiller soigneusement la concentration sérique de lithium en cas de traitement concomitant par le candésartan. Le risque de toxicité du lithium peut aussi être accru lors de traitement concomitant par des diurétiques et du candésartan.
Une diminution de l'effet hypotenseur peut apparaître lors de l'administration concomitante d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, y compris le candésartan, et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS non sélectifs.
L'association d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II avec les AINS non stéroïdiens peut entraîner un risque accru de détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une défaillance rénale aiguë. Des valeurs sériques élevées de potassium peuvent également apparaître en particulier chez les patients ayant une insuffisance rénale existante. L'association de médicaments mentionnée doit être utilisée avec précaution, notamment chez le patient âgé. Les patients doivent être suffisamment hydratés et la fonction rénale doit être périodiquement contrôlée au début et pendant le traitement.
Effet d'autres médicaments sur le candésartan
L'effet hypotenseur du candésartan peut être renforcé par la prise concomitante d'autres antihypertenseurs.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
(Voir «Mises en garde et précautions»).
La biodisponibilité du candésartan n'est pas influencée par l'alimentation.
Interactions liées à l'amlodipine
Autres antihypertenseurs: l'amlodipine peut être administrée en même temps que les diurétiques thiazidiques, les alphabloquants, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA, les préparations retard de dérivés nitrés, la nitroglycérine par voie sublinguale, les antirhumatismaux non stéroïdiens, les antibiotiques et les antidiabétiques oraux.
Lors d'un traitement combiné, l'effet de synergie entre l'amlodipine et d'autres antihypertenseurs peut entraîner une baisse accrue de la tension artérielle.
Théophylline, ergotamine: les antagonistes du calcium peuvent interférer avec le métabolisme dépendant du cytochrome P450 de la théophylline et de l'ergotamine. En l'absence d'études in vitro et in vivo sur les interactions de la théophylline et de l'ergotamine avec l'amlodipine, il est recommandé de contrôler régulièrement les taux sanguins de la théophylline ou de l'ergotamine au début d'une administration concomitante.
(Jus de) pamplemousse: l'utilisation de l'amlodipine conjointement avec la consommation de pamplemousse ou de jus de pamplemousse n'est en général pas recommandée, car cela peut, chez certains patients, augmenter la biodisponibilité de l'amlodipine et ainsi son action hypotensive. Cela pourrait être dû à un polymorphisme génétique du CYP3A4, l'enzyme principal du métabolisme de l'amlodipine. Dans une étude réalisée chez 20 volontaires sains, aucun effet significatif du jus de pamplemousse sur la pharmacocinétique de l'amlodipine n'a été constaté.
Dantrolène (perfusion): dans le modèle animal, une fibrillation ventriculaire létale et un collapsus circulatoire ont été observés en lien avec une hyperkaliémie après l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie intraveineuse. En raison du risque d'hyperkaliémie, il est recommandé d'éviter l'administration concomitante d'inhibiteurs des canaux calciques tels que l'amlodipine chez les patients présentant un risque accru connu d'hyperthermie maligne ou qui sont traités pour une hyperthermie maligne.
Effet de l'amlodipine sur d'autres médicaments
Simvastatine: l'administration répétée de 10 mg d'amlodipine en association à 80 mg de simvastatine a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de simvastatine de 77% par rapport à l'administration isolée de simvastatine. La posologie de la simvastatine doit être limitée à 20 mg par jour chez les patients recevant de l'amlodipine.
Atorvastatine: l'administration simultanée de plusieurs doses d'amlodipine (10 mg) avec de l'atorvastatine (80 mg) n'a pas eu d'influence significative sur les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'atorvastatine.
Digoxine: des examens réalisés chez des volontaires sains ont montré que l'administration simultanée d'amlodipine et de digoxine n'entraînait aucune modification des taux plasmatiques de digoxine ni de sa clairance rénale.
Éthanol (alcool): des doses simples et multiples d'amlodipine (10 mg) n'ont pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de l'éthanol.
Warfarine: chez les volontaires masculins sains, l'administration concomitante d'amlodipine ne modifie pas de manière significative l'effet de la warfarine sur le temps de prothrombine.
Ciclosporine: aucune étude portant sur les interactions entre la ciclosporine et l'amlodipine n'a été menée sur des volontaires sains ni sur d'autres populations, à l'exception de patients ayant subi une greffe des reins. Différentes études sur des patients greffés des reins ont démontré que l'administration simultanée de ciclosporine et d'amlodipine avait un effet différent sur la concentration résiduelle de ciclosporine. Cet effet peut aller de l'absence de modification à une augmentation moyenne de 40%. Chez les patients greffés des reins sous amlodipine, le taux de ciclosporine doit faire l'objet d'une surveillance particulière.
Tacrolimus: en cas d'administration concomitante d'amlodipine, il existe un risque accru d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus. Pour éviter toute toxicité du tacrolimus lors de l'administration d'amlodipine chez des patients traités par tacrolimus, il faut surveiller le taux sanguin de tacrolimus et adapter la dose de tacrolimus si nécessaire.
Inhibiteurs du mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): les inhibiteurs du mTOR tels que le sirolimus, le temsirolimus et l'évérolimus sont des substrats du CYP3A4. L'amlodipine est un inhibiteur faible du CYP3A4. En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs du mTOR, l'amlodipine peut augmenter l'exposition aux inhibiteurs du mTOR.
Autres: des essais in vitro avec du plasma humain ont montré que l'amlodipine n'a pas d'influence sur la liaison aux protéines de la digoxine, de la phénytoïne, de la coumarine, de la warfarine et de l'indométacine.
Effet d'autres médicaments sur l'amlodipine
Cimétidine: la pharmacocinétique de l'amlodipine n'est pas modifiée par l'administration simultanée d'amlodipine et de cimétidine.
Aluminium/magnésium (antiacides): l'administration simultanée d'aluminium/magnésium (antiacides) et d'une dose unitaire d'amlodipine n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'amlodipine.
Sildénafil: une dose unique de sildénafil (100 mg) chez des sujets atteints d'hypertension essentielle n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l'amlodipine. En cas d'administration concomitante d'amlodipine et de sildénafil, les deux principes actifs déploient leur effet hypotenseur indépendamment l'un de l'autre.
Inhibiteurs du CYP3A4: l'administration simultanée de 180 mg de diltiazem par jour et de 5 mg d'amlodipine a entraîné une augmentation de la disponibilité systémique de l'amlodipine de 57% chez des patients hypertendus âgés (de 69 à 87 ans). L'administration simultanée d'érythromycine n'a pas entraîné de modification significative de la disponibilité systémique de l'amlodipine (augmentation de l'AUC de 22%) chez des volontaires sains (âgés de 18 à 43 ans). Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir) peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique d'amlodipine plus importante que celle induite par le diltiazem. La pertinence clinique de ces observations n'est pas clairement établie. Toutefois, l'amlodipine doit être utilisée avec une prudence particulière en association avec des inhibiteurs du CYP3A4, surtout chez les patients âgés.
Clarithromycine: comme la clarithromycine est un inhibiteur du CYP3A4, il existe un risque accru d'hypotension chez les patients qui reçoivent de la clarithromycine et de l'amlodipine de façon concomitante. En cas d'administration simultanée d'amlodipine et de clarithromycine, une surveillance étroite des patients est indiquée.
Inducteurs du CYP3A4: on ne dispose pas de données concernant l'action des inducteurs du CYP3A4 sur l'amlodipine. L'administration simultanée d'inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, millepertuis [Hypericum perforatum]) pourrait entraîner une diminution des concentrations plasmatiques d'amlodipine. L'amlodipine doit donc être utilisée avec prudence lorsqu'elle est administrée en association avec des inducteurs du CYP3A4.

Grossesse, allaitement

Grossesse
En relation avec Candesartan-Amlodipin-Mepha:
Candesartan-Amlodipin-Mepha est contre-indiqué pendant la grossesse.
Candésartan
L'utilisation de Candesartan-Amlodipin-Mepha est contre-indiquée pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes sous candésartan doivent en être instruites avant d'envisager une grossesse afin qu'elles puissent discuter les options appropriées avec le médecin traitant. Si une grossesse est constatée, il faut immédiatement arrêter le traitement par le candésartan et éventuellement initier un traitement alternatif.
Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II induisent des effets toxiques chez le fœtus (altération de la fonction rénale, oligohydramnios, ossification retardée du crâne) et chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
Amlodipine
Il n'existe encore aucune étude sur la sécurité d'emploi de l'amlodipine chez la femme enceinte ou qui allaite.
Les études sur la reproduction animale n'ont montré des effets sur l'accouchement et le travail qu'à des doses dépassant plusieurs fois la dose humaine maximale recommandée (voir «Données précliniques - Toxicité sur la reproduction»).
L'amlodipine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
Allaitement
Candesartan-Amlodipin-Mepha
Candesartan-Amlodipin-Mepha est contre-indiqué pendant l'allaitement.
Candésartan
On ignore si le candésartan est éliminé dans le lait maternel chez la femme. On a en revanche retrouvé le candésartan dans le lait de rates. Il ne faut pas administrer candésartan pendant l'allaitement. Afin d'exclure tout effet indésirable potentiel pour l'enfant, il est recommandé d'arrêter l'allaitement si le traitement par candésartan s'avère essentiel (voir «Contre-indications»).
Amlodipine
Les expériences humaines montrent que l'amlodipine passe dans le lait maternel. Chez 31 mères allaitantes souffrant d'hypertension gravidique, un rapport de concentration médian d'amlodipine de 0.85 (lait/plasma) a été constaté après l'administration d'amlodipine. Ces femmes étaient traitées avec une dose initiale de 5 mg d'amlodipine 1x par jour, qui pouvait être adaptée selon les besoins.
La dose quotidienne moyenne ajustée selon le poids corporel était de 6 mg ou 98.7 µg/kg. La dose quotidienne d'amlodipine reçue par le nourrisson dans le lait maternel est estimée à 4.17 µg/kg.
Si l'utilisation d'amlodipine est nécessaire pendant l'allaitement, il convient de sevrer le nourrisson.
Fertilité
Il n'y a pas d'information disponible sur les effets potentiels de Candesartan-Amlodipin-Mepha sur la fertilité.
Candésartan
L'expérimentation animale a montré que le candésartan cilexétil n'a pas d'effets négatifs sur la fertilité chez le rat.
Amlodipine
Il n'existe aucune donnée concernant l'effet de l'amlodipine sur la fertilité chez l'humain. Les expérimentations animales n'ont révélé aucun indice d'effets délétères (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Toutefois, il faut tenir compte du fait qu'un traitement par le candésartan peut occasionnellement provoquer des vertiges ou de la fatigue.
L'amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si les patients traités par de l'amlodipine présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, de fatigue, des déficiences visuelles ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée. La prudence est recommandée, en particulier au début du traitement.

Effets indésirables

Candesartan-Amlodipin-Mepha
Aucune étude clinique n'a été menée avec Candesartan-Amlodipin-Mepha. Les effets indésirables associés à chacune des différentes substances sont décrits ci-dessous.
Les effets indésirables précédemment rapportés avec l'un des composants individuels (candésartan ou amlodipine) peuvent également être des effets indésirables potentiels de Candesartan-Amlodipin-Mepha, même s'ils n'ont pas été observés dans les essais cliniques ou pendant la période suivant la commercialisation.
Les effets indésirables sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1'000, <1/100); rares (≥1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000).
Candésartan
Traitement de l'hypertension
Des études cliniques contrôlées ont montré que le candésartan présente un profil d'effets secondaires comparable au placebo. De façon générale, les effets secondaires ont été légers et transitoires. La survenue d'effets secondaires n'a pas de rapport avec le dosage, l'âge ou le sexe. L'arrêt du traitement à la suite d'effets secondaires a été presque identique avec le candésartan cilexétil (2.4%) et avec le placebo (2.6%).
Infections et infestations
Fréquents: infections des voies respiratoires.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: leucopénie, neutropénie, agranulocytose.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: hyperkaliémie*, hyponatrémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: obnubilation/vertiges, céphalées.
Très rares: vertiges.*
Affections cardiaques et vasculaires
Fréquents (fréquents seulement chez des patients insuffisants cardiaques): hypotension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: toux*.
Affections gastro-intestinales
Très rares: nausées.
Affections hépatobiliaires
Très rares: élévation des valeurs des enzymes hépatiques, anomalie de la fonction hépatique ou hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: angio-œdème, rash, urticaire, prurit.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleurs dorsales.
Très rares: arthralgie, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Très rares: insuffisance rénale*, y compris défaillance rénale chez le patient sensible (voir «Mises en garde et précautions»).
Investigations
Très rares: élévation des taux de créatinine, d'urée et de potassium*
* Ces effets indésirables ont été très rarement observés chez des hypertendus après la mise sur le marché; par contre, ils ont été fréquents dans les études cliniques chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque.
Les autres effets indésirables observés pendant les études cliniques portant sur l'hypertension sont les suivants: douleurs thoraciques, albuminurie, fièvre, paresthésies, tachycardie, palpitations, augmentation du taux de créatine phosphokinase, hyperglycémie, hypertriglycéridémie, hyperuricémie, épistaxis, anxiété, dépression, dyspnée, hématurie, angine de poitrine, œdèmes et infarctus du myocarde.
Des liens de causalité entre ces effets indésirables et le candésartan cilexétil ne sont pas élucidés.
Examens de laboratoire
De façon générale, le candésartan n'a pas eu d'effet significatif en clinique sur les examens de laboratoire courants. Comme pour d'autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone, une légère diminution de l'hémoglobine a été observée. Des élévations de la créatinine, de l'urée ou du potassium ainsi qu'une diminution du sodium ont été observées.
Une augmentation des taux sériques d'ALAT (SGPT) a été observée un peu plus souvent sous candésartan que sous placebo (1.3% vs 0.5%). Aucun examen de laboratoire de routine n'est nécessaire pour les hypertendus traités par le candésartan.
Une surveillance régulière de la créatininémie et de la kaliémie est recommandée chez le patient insuffisant cardiaque (voir «Mises en garde et précautions»).
Amlodipine
L'amlodipine est bien tolérée.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rares: leucopénie, thrombopénie.
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions allergiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: hyperglycémie.
Affections psychiatriques
Occasionnels: dépression, insomnie, modifications de l'humeur (y compris anxiété).
Rares: confusion.
Affections du système nerveux
Fréquents: vertiges, céphalées, somnolence.
Occasionnels: tremblements, dysgueusie, syncopes, hypoesthésies, paresthésies.
Très rares: hypertonie musculaire, neuropathie périphérique.
Cas isolés: trouble extrapyramidal.
Affections oculaires
Fréquents: déficiences visuelles (y compris diplopie).
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: acouphènes.
Affections cardiaques
Fréquents: palpitations cardiaques.
Occasionnels: arythmie (y compris bradycardie, tachycardies ventriculaires et fibrillation auriculaire).
Très rares: infarctus du myocarde.
Affections vasculaires
Fréquents: rougeur du visage.
Occasionnels: hypotension.
Très rares: vasculite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: dyspnée.
Occasionnels: toux, rhinite.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, nausées, dyspepsie, modification des habitudes de défécation (y compris diarrhée et constipation).
Occasionnels: vomissements, sécheresse buccale.
Très rares: pancréatite, gastrite, hyperplasie gingivale.
Affections hépatobiliaires
Très rares: hépatite, ictère, augmentation des enzymes hépatiques (le plus souvent accompagnée d'une cholestase).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: alopécie, purpura, coloration de la peau, hyperhidrose, prurit, rash, exanthème, urticaire.
Très rares: angiœdème, érythème multiforme, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité.
Inconnus: nécrolyse épidermique toxique.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: gonflements des chevilles, crampes musculaires.
Occasionnels: arthralgies, myalgies, dorsalgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: troubles mictionnels, nycturie, pollakiurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: dysfonction érectile, gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: œdèmes (11.1%).
Fréquents: fatigue, asthénie.
Occasionnels: douleurs, malaise, douleurs thoraciques.
Investigations
Occasionnels: prise de poids, perte de poids.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptomes
Il n'y a pas d'expérience de surdosage avec l'association fixe de candésartan et d'amlodipine chez l'homme.
Les données disponibles suggèrent qu'un surdosage massif d'amlodipine pourrait entraîner une vasodilatation périphérique excessive et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique marquée et prolongée allant jusqu'au choc avec issue fatale a été rapportée. Des cas rares d'angio-œdème non cardiogénique pouvant apparaître de façon retardée (24 à 48 heures après la prise) et nécessiter une assistance respiratoire ont été signalés à la suite d'un surdosage en amlodipine. Des mesures de réanimation précoces (y compris une surcharge liquidienne) pour maintenir la circulation sanguine et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.
Sur la base de considérations pharmacologiques, les manifestations d'un surdosage de candésartan sont probablement une hypotension et des vertiges. Les rapports de cas individuels de surdosage (jusqu'à 672 mg de candésartan cilexétil) indiquent que les patients se sont rétablis.
Traitement
Si une hypotension survient, un traitement symptomatique doit être instauré et les fonctions vitales doivent être surveillées. Le patient doit être mis en décubitus dorsal avec les jambes relevées. Si cela n'est pas suffisant, le volume plasmatique doit être augmenté par une perfusion, p.ex. avec une solution saline isotonique. Un sympathicomimétique peut être administré si toutes ces mesures ne suffisent pas.
Le candésartan n'est pas excrété par hémodialyse.
L'administration de charbon actif à des volontaires sains immédiatement ou jusqu'à deux heures après la prise de 10 mg d'amlodipine a permis de réduire significativement l'absorption d'amlodipine.
Un lavage d'estomac peut être utile dans certains cas et peut être recommandé sous réserve des précautions d'usage usuelles.
Une hypotension cliniquement significative, due à un surdosage d'amlodipine, exige la prise immédiate de mesures de soutien du système cardiovasculaire: surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, du volume circulant ainsi que de l'élimination rénale et surélévation des extrémités inférieures. L'administration de médicaments vasoconstricteurs peut être utile pour soutenir le tonus vasculaire et la pression sanguine, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication pour les vasoconstricteurs. L'administration de gluconate de calcium par voie intraveineuse peut être utile pour inverser l'effet des antagonistes du calcium.
L'amlodipine étant fortement liée aux protéines, une dialyse sera vraisemblablement sans effet.

Propriétés/Effets

Code ATC
C09DB07
Mécanisme d'action
Candesartan-Amlodipin-Mepha associe deux composants antihypertenseurs aux mécanismes d'action complémentaires pour contrôler la tension artérielle chez les patients atteints d'hypertension essentielle: le candésartan cilexétil, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, et l'amlodipine, un inhibiteur des canaux calciques de type dihydropyridine.
L'association de ces deux composants produit un effet antihypertenseur conjugué, diminuant la tension artérielle de manière plus importante que lors de traitement par chacun des composants pris séparément.
Candésartan cilexétil
Mécanisme d'action
L'angiotensine II est l'hormone vasoactive la plus importante du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle significatif dans la physiopathologie de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et d'autres maladies cardiovasculaires. Elle joue aussi un rôle important dans la pathogenèse de l'hypertrophie et des dégâts aux organes cibles. Les effets physiologiques les plus importants de l'angiotensine II, comme la vasoconstriction, la stimulation de la production d'aldostérone, la régulation du bilan hydrosodé et la stimulation de la croissance cellulaire, sont provoqués par l'intermédiaire des récepteurs du type 1 (AT1).
Le candésartan cilexétil est une prodrogue destinée à la prise orale. Elle est rapidement transformée par hydrolyse de l'ester en candésartan, le principe actif, pendant l'absorption dans le tractus gastro-intestinal. Le candésartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sélectif pour les récepteurs AT1, qui ne possède pas d'activité agoniste. Le candésartan présente une liaison stable aux récepteurs et une dissociation lente de ceux-ci.
Le candésartan n'inhibe pas l'ECA, qui transforme l'angiotensine I en angiotensine II et dégrade la bradykinine. Comme il n'y a pas d'effet sur la dégradation des kinines ou sur le métabolisme d'autres substances comme la substance P, un rapport entre les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II et la toux est improbable. Cela a été confirmé lors d'études cliniques contrôlées avec le candésartan, qui le comparent à des inhibiteurs de l'ECA. Le candésartan ne lie, ni bloque aucun autre récepteur hormonal ou canal ionique intervenant dans le contrôle des mécanismes cardiovasculaires.
L'effet antagoniste sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une augmentation dose-dépendante des taux plasmatiques de rénine, d'angiotensine I et d'angiotensine II. La concentration plasmatique d'aldostérone diminue.
Pharmacodynamique
Hypertension
Adultes
Lors d'hypertension, le candésartan cilexétil provoque une baisse de la pression artérielle dose-dépendante et durable. L'action antihypertensive est due à une diminution de l'ensemble des résistances périphériques, tandis que la fréquence cardiaque, le volume systolique et le débit cardiaque ne sont pas perturbés. Il n'y a pas d'élément en faveur d'une hypotension de première dose sévère ou excessive ou d'un effet de rebond à l'arrêt du traitement.
Après administration d'une dose unique, l'effet antihypertenseur apparaît en général en 2 heures. Si le traitement est poursuivi, la baisse maximale de tension artérielle avec chaque dosage est atteinte en 4 semaines et peut être maintenue par un traitement au long cours. Le candésartan cilexétil provoque une baisse efficace de la tension artérielle pendant la totalité des 24 heures séparant deux prises, avec un rapport trough/peak qui confirme la possibilité d'une seule administration journalière. Le candésartan cilexétil peut être pris en monothérapie ou, si son effet est insuffisant, en association avec d'autres antihypertenseurs, comme les diurétiques thiazidiques et les antagonistes du calcium de type dihydropyridine. Le candésartan cilexétil a la même efficacité chez tous les patients, quel que soit leur âge ou leur sexe.
Le candésartan cilexétil possède des effets hémodynamiques au niveau des reins. Il augmente le débit sanguin rénal et maintient le taux de filtration glomérulaire constant, voire l'augmente, tandis qu'il réduit les résistances vasculaires rénales et la fraction de filtration.
Chez les hypertendus atteints de diabète de type II, un traitement de 12 semaines par 8 mg à 16 mg de candésartan cilexétil ne modifie ni la glycémie ni le profil lipidique.
L'étude SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) a étudié les effets d'un traitement antihypertenseur par le candésartan cilexétil sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires, la cognition et la qualité de vie auprès de 4937 patients âgés (entre 70 et 89 ans) souffrant d'hypertension (pression systolique 160-179 mm Hg et/ou pression diastolique 90-99 mm Hg).
Le tableau ci-dessous résume les résultats de l'étude pour le critère d'efficacité primaires (événements cardiovasculaires sévères) et ses composants. Les deux schémas thérapeutiques ont conduit à une baisse efficace des pressions systolique et diastolique et étaient en général bien tolérés. La cognition et la qualité de vie se sont bien maintenues dans les deux bras de l'étude.

* Chaque traitement antihypertenseur préalable a été standardisé à 12,5 mg d'hydrochlorothiazide 1×/jour avant la randomisation. Lorsque les valeurs de la pression systolique restaient constantes ≥160 mm Hg et/ou celles de la pression diastolique ≥90 mm Hg, un traitement antihypertenseur additionnel a été administré en plus de la médication de l'étude en double aveugle (candésartan cilexétil 8-16 mg ou placebo 1×/jour). Ce traitement additionnel a été administré à 49% des patients du groupe candésartan cilexétil et à 66% de ceux du groupe de contrôle.
Insuffisance cardiaque
Le candésartan cilexétil a diminué la résistance vasculaire systémique et la pression capillaire pulmonaire dans une étude hémodynamique réalisée chez 174 patients présentant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) et une diminution de la fonction systolique ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche FEVG ≤40%).
L'effet du candésartan sur la mortalité et la morbidité a été recherché dans deux études multinationales, en double aveugle, contrôlées contre placebo réalisées chez des patients présentant une insuffisance cardiaque (classe NYHA II-IV et FEVG ≤40%) qui ont été traités soit par candésartan (n=2028) ou par une association de candésartan et d'inhibiteur de l'ECA (n=2548). Les patients sous un traitement de base optimal ont été randomisés vers le placebo ou vers candésartan cilexétil (titration de 4 mg ou de 8 mg une fois par jour jusqu'à 32 mg une fois par jour ou jusqu'à la dose tolérée la plus élevée, soit 23 mg en moyenne) et ont été suivis pendant 40 mois en moyenne. Après six mois de traitement, 60% des patients qui prenaient encore le candésartan cilexétil (89%) recevaient la dose cible de 32 mg.
Le critère de jugement associé de mortalité cardiovasculaire ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (rapport de risque [RR] 0.77; IC à 95%: 0.67 à 0.89, p<0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0,85; IC à 95%: 0.75 à 0.96, p=0.011). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de 23%, resp. de 15%.
De même, le critère de jugement associé de mortalité totale ou de première hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque chronique a été significativement réduit sous candésartan (RR 0.80; IC à 95%: 0.70 à 0.92, p=0,001) et sous candésartan administré en association à un inhibiteur de l'ECA (RR 0.87; IC à 95%: 0.78 à 0.98, p=0.021).
Dans l'analyse conjointe des deux études, l'évaluation de la mortalité totale a montré un RR de 0.88, avec un IC à 95% de 0.79-0.98, p=0.018.
Le traitement par candésartan cilexétil a entraîné une amélioration de la classe NYHA fonctionnelle dans les deux études (p=0.008 et p=0.020).
Amlodipine
Mécanisme d'action
L'effet antihypertenseur de l'amlodipine résulte de la relaxation directe de la musculature lisse des vaisseaux.
Le mécanisme précis de l'effet anti-ischémique n'est pas encore entièrement élucidé. On sait que l'amlodipine prévient les crises d'angor de deux manières:
1.L'amlodipine dilate les artérioles et réduit de cette manière la résistance périphérique totale («afterload») à laquelle s'oppose le travail du cœur. Étant donné que la fréquence cardiaque reste stable, cette réduction du travail du cœur diminue la consommation d'énergie myocardique et les besoins en oxygène.
2.Le mécanisme d'action de l'amlodipine comprend vraisemblablement une dilatation des gros vaisseaux coronariens et des artérioles coronariennes, dans les zones ischémiques comme dans les zones saines. Cette dilatation des vaisseaux entraîne un meilleur approvisionnement du myocarde en oxygène chez le patient souffrant de spasmes des artères coronaires (angor de Prinzmetal ou vasospastique) et réduit la vasoconstriction coronaire induite par le tabagisme.
Pharmacodynamique
L'amlodipine empêche l'influx transmembranaire d'ions de calcium dans les cellules myocardiques et les cellules musculaires lisses. En d'autres termes, l'amlodipine bloque les canaux lents («slow channel blocker») et agit comme un antagoniste du calcium.
Efficacité clinique
Chez le patient hypertendu, une dose quotidienne unique induit un abaissement cliniquement significatif de la tension artérielle pendant 24 heures, en position debout comme en position allongée. L'effet s'installe progressivement.
Chez les patients angineux, une dose quotidienne d'amlodipine augmente la capacité de charge totale, retarde le moment de la crise et prolonge le temps jusqu'à l'abaissement de 1 mm du segment ST. En outre, elle réduit la fréquence des crises et la consommation de nitroglycérine.
Administration chez le patient insuffisant cardiaque
Des études hémodynamiques et des études cliniques contrôlées se basant sur la capacité de charge ont montré que l'amlodipine n'aggrave pas le tableau clinique chez les patients ayant une insuffisance cardiaque des classes NYHA II à IV lorsque les mesures portent sur la tolérance à l'effort, la fraction d'éjection du ventricule gauche et les symptômes cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

Absorption
Candésartan cilexétil
Après administration orale, le candésartan cilexétil est transformé en candésartan, le principe actif. La biodisponibilité absolue moyenne du candésartan est d'environ 40% après une prise orale d'une solution de candésartan cilexétil. Comparativement à une solution orale identique, la biodisponibilité relative du candésartan en comprimé est d'environ 34% avec une très faible variabilité.
Le pic moyen de concentration sérique (Cmax) est atteint 3 à 4 heures après la prise du comprimé. La concentration sérique du candésartan augmente de façon linéaire avec l'élévation des doses, dans l'intervalle thérapeutique. Aucune différence liée au sexe n'a été observée dans la pharmacocinétique du candésartan. L'aire sous la courbe (ASC) des concentrations sériques du candésartan en fonction du temps n'est pas significativement influencée par l'alimentation.
Amlodipine
Après la prise de doses thérapeutiques, l'amlodipine est bien résorbée, indépendamment de la prise de nourriture; les pics de concentration sont atteints au bout de 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue chez l'être humain est d'environ 64 à 80%.
Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes après 7 à 8 jours d'utilisation.
Distribution
Candésartan cilexétil
Le candésartan est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent est de 0,1 l/kg.
Amlodipine
Le volume de distribution est d'environ 21 l/kg. Les études in vitro ont pu montrer que l'amlodipine circulante est liée à 97.5% aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Candésartan cilexétil
Le candésartan est excrété essentiellement sous forme inchangée par voie urinaire et biliaire, et n'est éliminé qu'en petite proportion par métabolisme hépatique (CYP2C9).
Amlodipine
L'amlodipine est essentiellement métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450(CYP) 3A4 (voie principale). La clairance de l'amlodipine est faible et aucune interaction cliniquement significative n'a été démontrée avec des inhibiteurs modérés du CYP-3A4 (diltiazem) ou avec des substances qui induisent le métabolisme par le CYP 3A4. Aucune étude portant sur les interactions n'a été réalisée avec des inhibiteurs plus puissants (kétoconazole, itraconazole ou ritonavir, p. ex.) ou des inducteurs du CYP3A4 (rifampicine, p. ex.).
L'amlodipine est pour l'essentiel métabolisée en métabolites inactifs.
Élimination
Candésartan cilexétil
La demi-vie terminale du candésartan est d'environ 9 heures. Il n'y a pas d'accumulation après administration répétée. La clairance plasmatique totale du candésartan est d'env. 0.37 ml/min/kg avec une clairance rénale d'environ 0,19 ml/min/kg. L'élimination du candésartan par voie rénale se produit aussi bien par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire active.
Après administration orale de candésartan cilexétil marqué au 14C, on retrouve environ 26% de la dose dans l'urine sous forme de candésartan et 7% sous forme de métabolite inactif. On trouve dans les fèces env. 56% de la dose administrée sous forme de candésartan et 10% sous forme de métabolite inactif.
Amlodipine
Dix pour cent de la substance inchangée et 60% des métabolites sont excrétés dans les urines. La demi-vie d'élimination plasmatique en phase terminale est de 35 à 50 heures et permet une administration une fois par jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Candésartan cilexétil
Adultes: Chez les patients présentant un trouble léger à modéré de la fonction hépatique (Child-Pugh-Score 6-9), on a observé (en moyenne) une augmentation de 64% de Cmax et une augmentation de 78% de l'ASC.
L'expérience acquise en matière d'utilisation du candésartan chez les patients présentant des maladies hépatiques graves (Child-Pugh-Score >9) et/ou une cholestase est limitée (voir «Contre-indications»).
Troubles de la fonction rénale
Candésartan cilexétil
Adultes: Chez les patients atteints de troubles légers à modérés de la fonction rénale, on a observé après administration répétée une augmentation de la Cmax du candésartan d'env. 50% et de l'ASC d'env. 70% par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Sa demi-vie terminale n'a toutefois pas augmenté.
Chez les patients dont la fonction rénale était fortement réduite, on a observé une élévation de la Cmax de 50% et de l'ASC de 110%. Chez ces patients, la demi-vie terminale a pratiquement doublé.
La pharmacocinétique est comparable chez les patients hémodialysés et chez ceux dont la fonction rénale est fortement limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Patients âgés
Candésartan cilexétil
Chez les patients âgés (plus de 65 ans), la Cmax présente une élévation d'env. 50% et l'ASC une élévation d'environ 80% par rapport à celles de patients jeunes. L'effet sur la tension artérielle et la survenue d'effets indésirables après administration de candésartan cilexétil est comparable chez les patients âgés et jeunes.
Amlodipine
Le délai jusqu'à ce que les concentrations plasmatiques maximales soient obtenues est identique chez les patients âgés et chez les patients jeunes. Chez les patients âgés, la clairance de l'amlodipine semble être diminuée, ce qui entraîne une augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination. L'augmentation de l'AUC et de la demi-vie d'élimination chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique a correspondu aux valeurs escomptées chez les patients du groupe d'âge respectif examiné (voir également «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Les données précliniques recueillies pour les composés de cette association fixe sont décrites ci-dessous.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Candésartan
Aucun signe de toxicité systémique anormale ni de toxicité sur l'organe cible n'a été observé lors de l'administration de doses cliniquement significatives. Dans des études de sécurité d'emploi précliniques, le candésartan administré à haute dose à la souris, au rat, au chien et au singe a montré des effets sur les reins et sur la lignée sanguine des globules rouges.
Le candésartan a entraîné une baisse des paramètres dépendants de la lignée érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). Des effets sur les reins ont été déclenchés par le candésartan (p.ex. néphrite interstitielle, augmentation de la taille des tubules, présence de tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine). Ces effets pourraient être secondaires à l'action hypotensive qui entraîne une modification de l'irrigation sanguine rénale. De plus, le candésartan entraîne une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. On suppose que ces modifications sont dues à l'effet pharmacologique du candésartan. Aux doses thérapeutiques de candésartan chez l'être humain, les effets de type hyperplasie/hypertrophie des cellules rénales juxtaglomérulaires semblent n'avoir aucune signification clinique.
Mutagénicité
Candésartan
Les données provenant des tests de mutagénèse réalisés in vitro et in vivo montrent que le candésartan n'a aucun effet mutagène ni clastogène dans les conditions cliniques.
Amlodipine
Des études de mutagénicité n'ont pas révélé d'effets liés au principe actif ni au niveau génétique ni au niveau chromosomique.
Carcinogénicité
Candésartan
Aucun signe d'un effet carcinogène n'a été mis en évidence.
Amlodipine
Chez le rat et la souris, l'administration pendant deux ans d'amlodipine avec la nourriture à des concentrations fournissant 0.5, 1.25 et 2.5 mg/kg/jour n'a révélé aucun signe de carcinogénicité. La dose supérieure (qui correspondait chez la souris à la dose maximale recommandée en clinique de 10 mg après extrapolation en mg/m2 et chez le rat au double de cette dose*) était proche de la dose maximale tolérée chez la souris, mais pas chez le rat.
Toxicité sur la reproduction
Candésartan
Dans des expérimentations animales avec le candésartan cilexétil, on a constaté des lésions rénales néonatales et chez le fœtus en fin de gestation. On suppose que le mécanisme responsable agit pharmacologiquement par l'intermédiaire des effets sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.
Amlodipine
Un traitement par l'amlodipine (pendant 64 jours avant l'accouplement chez les mâles et pendant 14 jours avant l'accouplement chez les femelles) à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/jour (soit 8 fois* la dose humaine maximale recommandée de 10 mg après extrapolation en mg/m2) n'a eu aucune influence sur la fertilité des rats.
Les études de reproduction animales (rates) ont montré qu'un traitement à base d'amlodipine (dose 50 fois supérieure à la dose humaine maximale recommandée) entraînait un retard de l'accouchement et un travail plus long.
* Basé sur un poids corporel du patient de 50 kg.
Autres données
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) joue un rôle décisif dans le développement des reins. On a pu démontrer chez de jeunes souris que des inhibitions du SRAA entraînent un développement anormal des reins. L'administration de médicaments influençant directement le SRAA peut affecter le développement normal des reins. C'est pourquoi le candésartan ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins d'un an.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

67656 (Swissmedic).

Présentation

Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/5 mg: emballage de 28 et 98 capsules. [B]
Candesartan-Amlodipin-Mepha 8 mg/10 mg: emballage de 28 et 98 capsules. [B]
Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/5 mg: emballage de 28 et 98 capsules. [B]
Candesartan-Amlodipin-Mepha 16 mg/10mg: emballage de 28 et 98 capsules. [B]

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Avril 2023.
Numéro de version interne: 2.2